全髋关节置换治疗终末期血友病性髋关节炎进展

李钊，陈世荣

(1.重庆医科大学，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第二医院骨科，重庆 400010)

血友病(hemophilia)是一种X染色体连锁的出血性隐性遗传病，是凝血因子基因突变导致凝血因子Ⅷ缺乏(血友病A)或凝血因子Ⅸ缺乏(血友病B)所致。最常见的并发症是肌肉骨骼的出血，特别是在关节内的出血，常伴有关节结构的改变，称为“血友病性关节炎”(hemophilic arthropathy，HA)[1-2]。HA常累及膝、踝、肘关节，髋关节受累较少。即使髋HA的发病率较其他关节低，但因髋关节是人体主要的承重关节，其病变正逐渐受到广大医生和患者的重视[3]。根据Arnold-Hilgartner分级[4]，终末期(Ⅳ级)髋HA是指关节正常间隙完全消失，关节表面不平整，骨质内出现囊性变，有反应性骨硬化表现的髋HA。1966年重组人凝血因子的问世，使得全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)治疗终末期髋HA成为现实。通过查阅近年文献，本文将从血友病性髋关节炎发病机制、血友病性髋关节炎诊断、凝血因子替代治疗、全髋关节置换术的治疗进展、术后常见并发症的预防及处理、远期疗效等六个方面进行综述。

1 血友病性髋关节炎发病机制

a)出血刺激髋关节内滑膜增生增厚，形成新的脆性血管，使得更易出血。b)滑膜可以清除关节内残存的血液，提取红细胞溶解后的铁。如果持续或反复出血，滑膜清理能力就会超负荷，导致铁以含铁血黄素的形式累积，增加出血和慢性滑膜炎的风险。c)活化的单核-巨噬细胞产生促炎性细胞因子导致软骨降解，引起软骨细胞凋亡，造成进行性的不可逆软骨损伤和破坏，引起髋HA[5-8]。d)在儿童时期，骨骼暴露在血液中会刺激骨骼生长，导致骨骺肿大和骨质疏松症，对后期形成髋HA埋下隐患[9-10]。

2 血友病性髋关节炎诊断

2.1 临床症状 主要表现为活动或承重时引起步态异常和髋部疼痛，臀部及大腿外侧可有酸胀感；疼痛可至腹股沟区、大腿及膝关节。终末期可出现晨僵、髋部僵直、活动度丧失、跛行，甚至残疾[11]。

2.2 影像学检查 X线、CT扫描、磁共振成像和超声均已被用于血友病患者病变关节的评估和诊断[12]。与X线和CT相比，MRI具有更高的组织分辨率，更加准确和敏感，能够显示受影响关节的软组织和骨软骨结构的改变，但对含铁血黄素和滑膜肥厚的精确定量存在限制。US能够检测滑膜充血，可以定量滑膜增厚程度，但在可视化方面存在缺陷。故在一些临床情况下，MRI和US可以在血友病的评估和诊断中互补[5，10，13]。

3 凝血因子替代治疗

3.1 预防治疗 预防治疗是以维持正常关节及肌肉功能为目的的治疗，旨在预防HA的发生。a)在3岁前或开始于第2次关节出血前应用凝血因子为初级预防治疗；b)发生2次或多次关节内出血后应用凝血因子替代治疗为次级预防治疗；c)当明确有关节病变后再行凝血因子替代治疗为三级预防治疗[14-16]。因我国血友病患者管理不规范、患者经济原因、药品供应不足等，使得预防治疗不能有效实施，故终末期髋HA的发病率仍较高。

3.2 围术期凝血因子替代治疗 在THA治疗终末期髋HA中，围术期凝血因子替代治疗的监测主要通过测量活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血因子的活性和浓度、是否存在凝血因子抑制物来确定[17]。目前我国使用的治疗方案主要有两种，一种是由上海瑞金医院制定[18]，另一种为由北京大学人民医院制定(见表1)，其补充因子的公式为：a)血友病A：主要选择重组Ⅷ制剂或血浆Ⅷ因子浓缩物，其次选择新鲜冰冻血浆或冷沉淀。需补充剂量(u)=体重(kg)×(所需FⅧ：C水平%-实际FⅧ：C水平%)÷2。Ⅷ因子半衰期为8～12 h，故应每8～12 h再补充首剂的一半，以维持FⅧ水平。b)血友病B：主要选择重组凝血因子Ⅸ制剂，其次选择凝血酶原复合物或新鲜冰冻血浆。需补充剂量(u)=体重(kg)×(所需FⅧ：C水平%-实际FⅧ：C水平%)。Ⅸ因子半衰期为12～24 h，故每天给药1～2次。通过查阅近年来文献发现[19-21]，我国绝大多数病例均采用北京大学人民医院制定的凝血因子替代方案，其与上海瑞金医院制定的方案相比具有以下优势：a)更具有个性化，可根据患者自身因子缺乏情况进行补充，避免了因子补充过量，避免了可能出现的相应并发症，也为患者节约了不必要的支出；b)围手术期可保持较高水平的因子活性，可减少出血，利于手术进行，也利于术后恢复；c)根据不同手术类型进行因子补充，避免了以偏概全、机械性的补充，更高效，更实用。国外相关报道中与北京大学人民医院制定方案类似[15，22]，此处不再赘述。通过以上总结笔者推荐使用北京大学人民医院制定的凝血因子替代方案。

在因子替代治疗中，凝血因子活性并不是越高越好，应视出血情况进行调整，以控制出血为原则，避免凝血因子应用过量造成浪费，又减少了凝血因子抑制物的发生率及静脉血栓的发生率。

表1 血友病患者手术时因子要求FⅧ：C/FⅨ：C达到水平(%)[4]

3.3 凝血因子抑制物阳性患者的处理 据估计，约20%～30%的血友病患者在治疗过程中产生抑制物[23]。抑制剂易出现在重型血友病患者中，约占总发病率的90.9%，可以分为低滴度(<5B U/mL)和高滴度(≥5B U/mL)[24-26]。重组人活化因子Ⅶ(rhF Ⅶa)制剂是目前广泛应用的针对存在凝血因子抑制物的患者的凝血制品，对血友病A、B的患者均有效。对于术前抗体高滴度的HA患者，可以在出血时，单次静滴给以80～90 μg/kg的重组Ⅶa因子，每次静滴间隔视出血的严重水平而定，一般约2 h给药一次，待抑制物转阴后，再行人工关节置换术；对于术前抗体低滴度的患者，可直接通过重组Ⅶa因子及所缺乏因子配合使用进行人工关节置换术，在围手术期5天内使用可以维持正常凝血活性的凝血因子制剂，5～7 d时给以90 μg/(kg·6 h)的重组Ⅶa因子，8～15 d时给以1 200 μg/d的重组Ⅶa因子，患者可得到良好的恢复[25]。其他的治疗方案包括如血浆置换，应用氨甲环酸、氨基己酸、皮质类固醇、环磷酰胺及霉酚酸酯等[27]。

4 全髋关节置换术的治疗进展

4.1 术前准备 严格排除THA手术禁忌证，积极进行围术期凝血因子替代治疗，进行凝血因子抑制物筛查，如无禁忌，方可手术。

4.2 麻醉方式 选择血友病患者，即使在已补充凝血因子的条件下，因术中出血消耗凝血因子，若行椎管内麻醉，易出现椎管内出血和血肿，如压迫神经可引起不可逆的损伤，因此麻醉方式应使用全麻。在全麻行气管插管过程中应小心操作，以免损伤气管黏膜引起血肿阻塞气道[11，22，28]。

4.3 假体选择 在老一代的血友病THA手术中，都是选择小直径金属头与聚乙烯结合的骨水泥假体来完成。随着血友病诊治的发展，骨水泥假体的高失败率逐渐被大家重视，大多数患者开始应用陶瓷对陶瓷或陶瓷对聚乙烯的生物型假体，使用更短的柄和更大的股骨头。考虑到血友病患者年龄尚小，对功能的要求更高，需要低磨损，此外，在翻修的情况下(对年轻的患者来说相当可能)，生物型假体相对于骨水泥假体更容易移除，且骨量流失更少[3]。国内外相关文献也描述了生物型假体在术后5年的假体生存率近乎100%，10年平均生存率近乎80%，而骨水泥型假体的5年平均松动率高达30%[29]。生物型假体越来越受到人们的青睐。

4.4 手术技术、术中及术后注意事项 因THA手术治疗终末期髋HA患者数量较少，故结合髋HA病理特点及临床特征，需在术中及术后注意以下几点：a)预防性应用抗生素，选用一或二代头孢菌素，术前1次，术后1～2次，对于过敏的患者，可使用克林霉素。围手术期可应用氨甲环酸促进凝血[3-4]；b)术者应选择自己所擅长的髋关节手术入路，术中尽可能清理滑膜组织及增生纤维组织，清除关节腔内沉积的含铁血黄素及变性增生的骨结构，尽量避免因残存组织过多，继续破坏骨质，导致假体松动而手术失败[3]；c)血友病患者可能存在股骨髓腔变细、髋关节外翻畸形、股骨颈前倾角增大，故在术前测量及术中安放假体时应注意选取合适大小的假体及角度，避免引起扩髓时骨折、假体前倾角过大或过小[28]；d)患者多伴有髋关节周围肌肉萎缩、关节屈曲挛缩，术中应注意对肌肉及软组织的松解；e)血友病关节炎多合并骨质疏松，特别是髋HA的患者，骨质疏松常较重，打磨髋臼时，切勿突破软骨下骨层。如术前发现髋臼存在骨缺损时，可视情况准备髋臼加强网或钽块等；当发现股骨近端存在骨缺损，可应用打压植骨的技术进行填充，术后可考虑抗骨质疏松治疗[4，30]；f)术中及术后不可避免的会引起出血，首先要明确髋部手术中的血管走形，术中应用双极电刀，通过电凝进行止血或预止血，从而减少术中失血。术前应积极备血，术中及术后监测患者血红蛋白变化，视情况予以输血治疗；g)由于患者多在术前已存在双膝屈曲挛缩、体位改变引起的继发性脊柱侧弯、代偿性骨盆倾斜等，故恢复双下肢等长难度较大，但轻度肢体长度差异对血友病患者的生活并无影响[3]；h)术后应安置引流，常规不超过48 h，视引流量多少可适当延长；i)术后持续监测患者凝血因子变化、APTT延长时间及是否出现抑制物，个体化补充凝血因子；j)术后应尽早开始功能锻炼，一般是术后24 h，但应在监测凝血因子及是否有抑制物存在的前提下由专业的康复师进行辅助锻炼，当凝血因子活性达到30%～50%左右在活动中即可避免出血，若存在抑制物，常需在术后2～4周后进行。锻炼应循序渐进，避免跌倒[31]；k)围手术期通过药物、物理和康复进行镇痛治疗，个体化治疗，尽量避免使用非甾体类止痛药，防止引起出血[5]。

5 术后常见并发症的预防及处理

5.1 静脉血栓栓塞(venous thrombo embolism，VTE)理论上血友病患者术后具有相对低的血栓栓塞风险，但最近一项调查发现，在没有血栓预防措施的情况下，血友病患者在关节置换手术后发生无症状DVT的风险约为40%～60%，症状性VTE的发生率约为5%[32]。目前术后推荐使用弹力绷带、肢体气压治疗、踝泵训练和早起康复下床活动等[4]。VTE的发生通常与以下几个因素有关：a)部分患者因子水平目标值达正常水平(100%)甚至是超过正常水平，使得凝血功能亢进[33]；b)年龄相对较大的患者，若术后长期卧床易引起血栓；c)有研究表明肥胖会增加血栓形成的风险[32]；d)其他一些遗传或家族因素、VTE既往史等[22]。如果血友病患者术后发生了VTE，治疗原则同普通患者，建议采用药物治疗，应用低分子肝素或磺达肝癸钠，但剂量宜低于正常患者术后抗凝的剂量，应在监测凝血因子活性下进行。对于抑制物阳性的患者尽量避免药物抗凝[33-34]。

5.2 感染 血友病患者关节置换术后感染率较普通患者高，总感染发生率约为1.4%～15.5%，与全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)手术相比，接受THA治疗的血友病患者感染风险相对较低[28]。感染可能与血友病患者本身抵抗力低、术中及术后出血形成血肿增加感染风险、皮肤或其他部位感染转移有关[3]。有研究表明，术后患者应用凝血因子替代治疗，凝血因子水平略高于指南推荐值，有利于降低感染的发生[28]。若发生术后感染，首先应积极控制感染，抗生素适当升级，继续应用因子替代治疗预防出血。若已行THA手术，视感染情况，可行假体翻修手术，如感染控制不佳，必要时可作关节融合[3]。

5.3 血肿 术后血肿发生率约为1%～2%[35]，多发生在手术部位的肌肉软组织内。主要原因可能是由于术中操作时止血不充分、术后过早去除引流装置、凝血因子替代治疗未达到标准、并发血肿的部位受到外伤或经历过其他有创操作。如血肿进行性增大，可继发为假瘤，假瘤的治疗常包括固定、替代治疗、放射治疗、抽吸、栓塞和手术[12，35]。必须指出的是，任何针对血肿或假瘤的有创性操作都必须在补充凝血因子、达到相应标准后进行[4]。

5.4 假体松动 随着THA治疗终末期髋HA手术的增多，长期随访结果进一步完善，远期发生假体松动越来越引起重视。目前研究表明，总的假体松动率约为9.9%～11.8%(随访4.5～15年)，骨水泥型假体松动率高于生物型假体。发生松动的患者中，无菌性松动约占70%，主要与出血、骨溶解、年轻患者正常的磨损和手术技术有关；感染导致的松动约占25%；骨折等其他因素导致的松动约占5%[22，29，36]。若发生假体松动，一定要首先明确松动的原因再进行处理。若因假体位置导致松动，尚未出现磨损和骨质流失，可不更换假体，再次固定，但随着初次手术技术的提高，通常的假体松动常伴有磨损或骨质条件较差，故常需更换假体翻修；若假体部分松动，翻修时可保留未松动部分[4]。

6 远期疗效

查阅国内外近5年相关文献，在国内的研究中，姚志鹏等[37]在2018年报道了一组3例(4髋)、随访从6～66个月的病例，其Harris评分由术前平均42分提高至术后88分，疼痛VAS评分由术前平均7.5分降低至2.8分，假体生存率100%，所有患者随访期间未发生关节感染，影像学检查显示未出现假体脱位及松动，假体位置及力线满意；冯宾等[38]于2016报道，一组21例(24髋)、平均随访2年的患者Harris评分由术前的(37.5±11.5)分提高至末次随访的(93.2±6.5)分，假体生存率100%，所有患者未出现术后并发症；翟吉良等[21]于2013年报道了一组21例(24髋)、平均随访66个月的病例，其Harris评分由术前平均37分提高到术后末次随访平均93分，1例术中出现股骨近端骨折，1例发生深静脉血栓，其假体生存率100%。在国外的报道中，Parsa等[1]于2018年报道了一组106例(123髋)、平均随访73个月的报道，其Harris评分由术前平均的45分提升至术后末次随访平均90分，其假体生存率为84.5%，其中8例发生术后感染，予以翻修治疗；9例出现不同程度骨折，其中8例进行钢丝捆扎，1例行翻修；1例出现抑制剂；1例出现血肿，手术切除。Wu等[34]于2017年报道了一组21髋、平均随访113个月的报道，其Harris评分由术前平均的37分提升至术后的91分，其假体生存率为100%，术后均未发生并发症。Strauss等[36]于2016年报道了一组43例(49髋)、平均随访11.5年的病例，其Harris评分由术前平均(38.5±16.1)分提高至末次随访(82.1±18.8)分，疼痛VAS评分由术前平均(7.1±2.3)分降低至末次随访(1.6±2.3)分，假体生存率为83.7%，3例发生假体周围感染，5例出现无菌性假体松动，均导致翻修；1例出现术后假瘤，1例关节周围骨化，均手术切除。需要提示的是，目前无血友病的患者行THA术的假体长期生存率约为85%～96%[39]，故终末期髋HA患者行THA手术也可获得较好的假体生存率，但前提是需要在一系列的围手术期处理下方可实现。

7 结 论

综上所述，THA手术治疗终末期髋HA是行之有效的，THA手术可以纠正髋部畸形，缓解髋关节疼痛，改善髋HA患者的生活质量。鉴于血友病患者的特殊性，THA治疗终末期髋HA仍存在较大的挑战，但随着手术技术的进步，凝血因子治疗的完备，只需在围术期认真的准备及评估下，完善凝血因子的替代治疗，个体化制定治疗方案，关注各项指标变化，及时发现和处理凝血因子或抑制物的问题，选择合适假体，应对术中及术后可能出现的风险及并发症，在骨科、血液内科、康复科等多科室密切配合下仍可达到满意的治疗效果。