不同分子分型乳腺癌术后患者预后观察

王妤琪　温馨　刘念礼　章龙珍

[摘要]目的：观察不同分子分型乳腺癌的预后特点，总结临床个体化诊治思路。方法：以2012年8月至2015年5月期间确诊为乳腺癌且未接受过治疗的患者为研究对象，术后随访时间3年以上。按照患者分子分型，将其分别纳入Luminal A型组、Luminal B型组、HER-2过表达型组及三阴型组，对比各组患者临床病理特征及3年复发率、转移率、生存率，总结不同分子分型乳腺癌的预后特点。结果：89例患者完成随访，其中，Luminal A型42例，Luminal B型19例，HER-2过表达型13例，三阴型15例。HER-2过表达型组肿瘤直径、临床分期均高于Luminal A型组、Luminal B型组、三阴型组，差异有统计学意义（P<0.05）。HER-2过表达型组局部复发、远处转移率高于Luminal A型组、Luminal B型组，其无病生存率、生存率低于Luminal A型组、Luminal B型组;三阴型组局部复发、远处转移率高于HER-2过表达型组、Luminal A型组、Luminal B型组，其无病生存率、生存率低于其余3组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：不同分子分型乳腺癌预后存在明显差别，HER-2过表达型、三阴型乳腺癌预后较差。

[关键词]乳腺癌;分子分型;预后;诊治

中图分类号：R737.9

文献标识码：A

文章编号：2095-5200（2019）02-033-05

DOI：10.11876/mimt201902009

乳腺癌占妇科恶性肿瘤的23%，其发病率居妇科恶性肿瘤之首，已成为威胁女性健康的“头号杀手”，近年来，受生活方式、环境等因素改变的影响，乳腺癌发病率呈上升趋势。随着分子生物学的快速发展，研究者发现乳腺癌患者基因表达谱不同，认定乳腺癌具有不同的分子亚型。2013年StGallen国际乳腺癌会议（B]确定了乳腺癌分子分型标准，根据免疫组化指标将乳腺癌分子分型分为四类：Luminal A型乳腺癌，Luminal B型乳腺癌，基底样型乳腺癌（三阴型乳腺癌）和HER-2过表达型乳腺癌。其他研究者的报告也提出，作为一种高度异质性肿瘤，不同分子分型乳腺癌的生物学特征存在差异，对治疗反应及预后也存在不同因。因此，明确不同分子分型乳腺癌预后特点，对于指导临床个体化治疗、预后评估均有着重要意义。为此，本研究追踪观察了89例不同分子分型的乳腺癌患者，就分子分型与患者预后的关联进行分析，现将研究方法与结论报道如下。

1对象与方法

1.1研究对象

以2012年8月至2015年5月期间确诊为乳腺癌且未接受过治疗的患者为研究对象。患者均经病理组织学检查明确浸润性乳腺癌诊断，资料完整，可获取乳腺肿瘤组织标本，排除合并其他类型恶性肿瘤者，以及乳腺癌分子分型无法明确者。患者行保乳术，术后常规治疗，进行临床随访，剔除失访者，共89例患者资料完整且随访时间≥3年。

1.2分组方案

按照患者免疫组化检查中雌激素（ER）、孕激素（PR）、人表皮生长因子受体-2（Cerb-2/HER-2）、Ki-67检测结果5，判断患者分子分型并进行分组，判断标准6：Luminal A型：ER和（或）PR阳性、HER-2阴性、Ki-67<14%;Luminal B型：ER和（或）PR阳性、HER-2阴性、Ki-67≥14%，或ER和（或）PR阳性、HER-2阳性、Ki-67任何水平;HER-2過表达型：ER阴性、PR阴性、HER-2阳性;三阴型：ER阴性、PR阴性、HER-2阴性。按照患者分子分型，将其分别纳入Luminal A型组、Luminal B型组、HER-2过表达型组及三阴型组。

1.3分析方法

整理各组患者临床资料，对其临床病理特征及3年复发率、转移率、生存率进行对比，分析不同分子分型乳腺癌的病理特征与预后。其中，临床病理特征包括年龄、肿瘤位置、肿瘤象限、肿瘤直径、病理分型、淋巴结转移数量、月经状态、临床分期等。

1.4统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS22.0进行分析，临床病理特征、复发率等计数资料均以（n/%）表示，并采用x“检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1分组结果

89例患者中，Luminal A型42例，Luminal B型19例，HER-2过表达型13例，三阴型15例。

2.2临床病理特征

HER-2过表达型组肿瘤直径、临床分期均高于Luminal A型组、Luminal B型组、三阴型组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3两组患者其他指标比较

HER-2过表达型组局部复发、远处转移率高于Luminal A型组.Luminal B型组，其无病生存率、生存率低于Luminal A型组、Luminal B型组;三阴型组局部复发、远处转移率高于HER-2过表达型组、Luminal A型组、Luminal B型组，其无病生存率、生存率低于其余3组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3讨论

据报道，全球每年乳腺癌新发病例高达130万，尽管乳腺癌的早期诊断与综合治疗已使患者死亡率得到了一定控制，但乳腺癌仍为女性死亡率最高的恶性肿瘤之一。传统的乳腺癌预后评估方法以临床分期作为主要参考，但在临床实践中，对于组织学类型、分期均相同的患者，采用同一标准方案治疗，其治疗效果及预后质量却存在明显差别，其原因与乳腺癌的高度异质性有关8。近年来，生物医学进入分子水平时代，以肿瘤分子表达差异为基础的分子分型的提出，为乳腺癌异质性判断、预后评估、个体化治疗策略的制定提供了新的思路。

21世紀初，早期乳腺癌初治国际专家共识确定了以肿瘤组织病理免疫组化检查为基础的乳腺癌分子分型判断标准，大量研究证实，该判断标准的特异性、灵敏度分别达到100%、76%，且临床使用操作性强，能够为不同分子分型乳腺癌患者差异的区分提供可靠参考。此次研究首先就不同分子分型乳腺癌患者的临床病理特征进行了对比，结果显示，不同分子分型患者的年龄、肿瘤位置、肿瘤象限、病理分型、淋巴结转移数量及月经状态无明显差异，而HER-2过表达型乳腺癌则有着更高的肿瘤直径与临床分期，表明HER-2过表达型乳腺癌有着更快的生长速度与更强的局部侵袭能力。同时，有报道指出，HER-2过表达型、三阴型乳腺癌更易出现腋窝淋巴结转移且淋巴结转移数量较多（3），但本研究并未得出这一结论，可能与HER-2过表达型、三阴型乳腺癌患者样本量较少有关，应予以进一步关注。

既往统计报告显示，乳腺癌患者复发转移率高达20%～45%[[14-15]，在本次研究中，89例患者3年局部复发率、远处转移率分别为11.24%、8.99%，说明近年来大幅提高的乳腺癌诊疗水平使患者预后质量得到了明显改善，但不同分子分型乳腺癌患者预后结局也存在一定差异，Luminal A型、B型乳腺癌患者预后质量普遍较为理想，而HER-2过表达型、三阴型乳腺癌患者3年无病生存率、总生存率均偏低，其原因一方面可能与病灶组织学分级较高、淋巴结转移数量较多有关，另一方面，HER-2过表达型、三阴型乳腺癌病灶更低的治疗反应性，也在一定程度上限制了患者预后质量的改善6。目前临床已存在HER-2过表达型乳腺癌的靶向治疗药物即曲妥珠单抗，且该药物在降低患者复发风险方面的作用已得到广泛认可7，但其较高的治疗费用使得推广范围受到明显限制。针对三阴型乳腺癌，当前尚缺乏有效的治疗手段，作为乳腺癌的一种特殊亚型，三阴型乳腺癌对内分泌治疗及抗HER-2治疗均不敏感，化疗是目前全身治疗的首选方式;最新研究发现，PARPi抑制剂能够在一定程度上阻止三阴型乳腺癌细胞的自身修复功能，有望成为三阴型乳腺癌的新型靶向治疗药物，但其有效性及安全性仍有待进一步证实。

在明确分子分型对乳腺癌患者预后质量的影响的基础上，针对患者预后不良危险因素施加干预，也是乳腺癌个体化诊疗中的重要环节。有学者发现，淋巴结转移数量超过3枚时，患者局部复发及远处转移风险即大幅上升[19];亦有研究指出，组织学分级的上升也是加剧患者预后不良风险的独立危险因素[20]。因此，结合分子分型判断与危险因素评估做出的诊疗策略，有望为乳腺癌患者预后质量的改善奠定更为坚实的基础。

综上所述，乳腺癌不同分子分型的预后结果存在明显差异，Luminal A型、B型患者预后普遍较为理想，而HER-2过表达型、三阴型乳腺癌的治疗反应较差，患者局部复发率、远处转移率也更高，因此，根据分子分型差异预测患者预后并调整治疗策略，是乳腺癌临床诊疗的重要环节，应予以重视。

参考文献

[1]左婷婷，陈万青.中国乳腺癌全人群生存率分析研究进展[].中国肿瘤临床，2016，43（14）：639-642.

[2] IWAMOTO T， BIANCHINI G， BOOSER D， et al. Genepathways associated with prognosis and chemotherapysens sitivity in molecular subtypes of breast cancer.[J]. Journal of the National Cancer Institute， 2011，103（3）：264-72.

[3] CURIGLIANO G，CRISCITIELLO C，FABRICEANDRE， et al. Highlights from the 13th St GallenInternational Breast Cancer Conference 2013. Accessto innovation for patients with breast cancer： how tospeed it up？[J]. Ecancermedicalscience， 2013， 7（article299）：299.

[4] KUO-JANG K， CHANG K M， HUI-CHI H， et al.Correlation of microarray-based breast cancer molecularsubtypes and clinical outcomes： implications fortreatment optimization[J]. BMC Cancer， 2011， 11（1）：133-143.

[5] LI H， HAN X， LIU Y， et al. Ki67 as a predictor ofpoor prognosis in patients with triple-negative breastcancer[J]. Oncol Lett， 2015， 9（1）： 149-152.

[6] MADIC J， KIIALAINEN A， BIDARD F C， et al.Circulating tumor DNA and circulating tumor cells inmetastatic triple negative breast cancer patients[J]. Int JCancer， 2015， 136（9）： 2158-2165.

[7] MUFTAH A A， ALESKANDARANY M A， ELLISI O， et al. Molecular-Based Dia gnostic， Prognosticand Predictive Tests in Breast Cancer[M]/PrecisionMolecular Pathology of Breast Cancer. Springer， NewYork， NY， 2015： 177-195.

[8] WEN G， ZHANG J S， ZHANG Y J， et al. Predictivevalue of molecular subtyping for locoregionalrecurrence in early-stage breast cancer with N1 withoutpostmastectomy radiotherapy[J]. J Breast Cancer， 2016，19（2）： 176-184.

[9] DALERBA P， SAHOO D， PAIK S， et al. CDX2 as aprognostic biomarker in stage II and stage III coloncancer[J]. N Engl J Med， 2016， 374（3）： 211-222.

[10] ENGSTROM M J， OPDAHL S， VATTEN LJ， et al.Invasive lobular breast cancer： the prognostic impactof histopathological grade， E - cadherin and molecularsubtypes[J]. Histopathology， 2015， 66（3）： 409-419.

[11] HOLLI-HELENIUS K， SALMINEN A， RINTA-KIIKKA I， et al. MRI texture analysis in differentiatingluminal A and luminal B breast cancer molecularsubtypes-a feasibility study[J]. BMC Med Imaging， 2017，17（1）： 69.

[12]鮑萍萍，彭鹏，顾凯，等.不同分子分型乳腺癌长期预

后及治疗对预后的影响：上海乳腺癌生存研究[J].中华外科杂志，2015，53（12）：928-934.

[13] ONO M， TSUDA H， YUNOK AWA M， et al. Prognosticimpact of Ki-67 labeling indices with 3 different cutoffvalues， histological grade， and nuclear grade in hormone-receptor-positive， HER2-negative， node-negativeinvasive breast cancers[J]. Breast Cancer， 2015， 22（2）：141-152.

[14] KWAN M L， KUSHI L H， WELTZIEN E， et al.Alcohol Consumption and Breast Cancer Recurrenceand Survival Among Women With Early-Stage BreastCancer： The Life After Cancer Epidemiology Study[J].Journal of Clinical Oncology， 2010， 28（29）：4410-4416.

[15] BREWSTER AM， HORTOBAGYI GN， BROGLIOKR，et al. Residual risk of breast cancer recurrence 5years after adjuvant therapy.[J]. J Natl Cancer Inst， 2008，100（16）：1179-1183.

[16] XU L，LI J H， YEJ M， et al. A Retrospective SurvivalAnalysis of Anatomic and Prognostic Stage Group Basedon the American Joint Committee on Cancer 8th EditionCancer Staging Manual in Luminal B Human EpidermalGrowth Factor Receptor 2-negative Breast Cancer[J].Chin Med J， 2017， 130（16）： 1945.

[17] PHILLIPS G D L， LI G， DUGGER D L， et al. TargetingHER2- Positive Breast Cancer with Trastuzumab-DMl，an Antibody-Cytotoxic Drug Conjugate[J]. CancerResearch， 2008， 68（22）：9280-9290.

[18] YA MAGUCHI H， DU Y， NAKAI K， et al. EZH2contributes to the response to PARP inhibitors throughits PAR P-mediated poly-ADP ribosylation in breastcancer.[J]. Oncogene， 2017， 37（2）.

[19] YUAN J， WANG S， TANG L， et al. Relative doseintensity and therapy efficacy in different breast cancermolecular subtypes： a retrospective study of earlystage breast cancer patients treated with neoadjuvantchemotherapy[J]. Breast Cancer Res Treat， 2015， 151（2）：405-413.

[20] YAN S， JIAO X， ZOU H， et al. Prognostic significance ofc-Met in breast cancer： a meta-analysis of 6010 cases[J].Diagn Pathol， 2015， 10（1）： 62.