基于新型代谢激素解析“枢纽肝”调节糖脂代谢的物质基础

颜凯旋 华爽 吴小琴 荣向路

摘要“枢纽肝代谢稳态调节系统”是郭姣教授率团队基于系统梳理水谷津液代谢的中医经典文献，并结合30余年的临床研究结果提出的创新理论。该理论突破既往代谢性疾病多从脾肾论治的认识局限，强调“肝”是调控气血津液运化的枢纽，“枢纽肝代谢稳态调节系统”功能失调是糖脂代谢病发生的核心病机。基于该认识的“调肝启枢化浊法”及代表方药对于代谢性疾病具有较好疗效。现代生物学研究结果已明确，肝脏可通过FGF21、Adiponectin等新型代谢激素对糖脂代谢发挥重要调控作用。本文旨在从代谢调节激素角度探讨“枢纽肝”调节糖脂代谢的物质基础，对于阐明“枢纽肝代谢稳态调节系统”生物学本质以及糖脂代谢病中医核心病机的病理实质具有重要意义。

关键词枢纽肝;糖脂代谢病;代谢激素;中医证候物质基础

中图分类号：R2031文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.004

在中医整体观理论指导下，郭姣教授率团队基于30余年经典文献整理和临床研究结果，创新性提出“糖脂代谢病”理论，认为其是一种以糖、脂代谢紊乱为特征，由遗传、环境、精神等多种因素参与的疾病。以神经内分泌失调、胰素抵抗、氧化应激、炎性反应、肠道菌群失调为核心病理，以高血糖、血脂失调、非酒精性脂肪肝、超重、高血压及动脉粥样硬化等单一或合并出现为主要临床表现特点，并需要综合一体化治疗[1]。在“糖脂代谢病”基础上，郭姣教授结合现代医学中关于肝的解剖学和生理功能的研究进展，首次提出“枢纽肝代谢稳态调节系统”创新认识，认为随着高热量饮食、运动少、多乘车的现代生活方式变化，除传统“脾肾”外，“肝”在调节机体各脏腑气血、津液代谢中发挥“关键脏腑”作用。该理论强调糖脂代谢病以肝为发病核心和枢纽，防治需要突破目前糖尿病、高脂血症等单病、单治的现状及局限，中西医结合，以中医思想为统帅凝练出糖脂代谢病的核心病机并对糖脂代谢病相关众多疾病进行共同生物标记物进行鉴定分析与应用，对疾病不同状态和进程进行精确分类的综合一体化防控。

现代生物学研究结果已明确，肝脏可通过FGF21、Adiponectin等新型代谢激素对糖脂代谢发挥重要调控作用。本文旨在从代谢调节激素角度探讨“枢纽肝”调节糖脂代谢的物质基础，对于阐明“枢纽肝代谢稳态调节系统”生物学本质以及糖脂代谢病中医核心病机的病理实质具有重要意义。

1“枢纽肝代谢稳态调节系统”新理论的内涵和中医经典理论探源

中医“肝”通过“主疏泄”调节周身气血、津液运化及其他脏腑代谢过程。中医学“肝”一方面可以调畅情志，减轻或消除负性心理因素对糖脂代谢的不良影响;另一方面可以调畅气机，启迪诸脏气化，协调平衡人体气机升降出入运动，包括脾升胃降，三焦气化，肾的气化等，都与肝有关;第三方面可以调畅气机，促进水液膏脂代谢，包括维持津血运行，促进脾运化水液膏脂，促进胆汁的分泌和排泄，助肺肃降水液，通盛冲任以行气血和沟通全身脏腑经络。如肝失疏泄，不仅使人体气机紊乱，还会犯肺、伐胃，耗肾伤津、损血和挟痰，从而使气血津液输布失调，发生机体代谢紊乱[25]。

中医古籍对肝在糖脂代谢性疾病发病中的作用也多有论述。《素问·举痛论》“余知百病生于气也”[6];《读医随笔》“肝者…握升降之枢者也…肝者，升降发始之根也”;《素问·宝命全形论》“土得木而达”;《脾胃论》“脾升胃降，有赖少阳之转枢焉”;《血证论》“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气疏泄之而水谷乃化”[78]。肝主疏泄，调畅气机，启迪气化，维持津血运行、助脾运化、调节胆汁分泌和排泄、畅情志、通冲任，促三焦、肾的气化，且肝肾互用，气化相协。诸脏气机升降有序，水液膏脂出入有常。肝失疏泄，则气机郁滞，津液输布代谢障碍，三焦水道不畅，血行滞涩，肾与膀胱气化不利，肺失宣肃，进而产生湿、痰、瘀浊，蕴久化热成毒[9]。

因此，肝通过调畅全身气机和维持气化稳态，对气血津液的运化输布起着“枢纽”作用。如枢纽肝代谢稳态失衡，则湿痰瘀热诸浊内生，发为“瘅”“浊”，导致糖脂代谢病的发生、进展。

2肝与糖、脂类物质代谢的现代生物学认识

2.1肝脏对葡萄糖代谢稳态发挥重要调控作用机体内葡萄糖有3个来源，包括：1）饮食碳水化合物消化后经肠道吸收;2）糖原分解;3）糖异生，即乳酸和氨基酸（特别是丙氨酸和谷氨酰胺）大部分转化成葡萄糖而小部分形成糖醇的过程。肝脏通过表达多种葡萄糖合成和水解的关键酶（包括葡萄糖6磷酸酶、丙酮酸羧基酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和果糖1，6二磷酸酶等）而调节葡萄糖代谢。在机体需要利用大量葡萄糖的条件下（如空腹），肝脏通过促进糖原分解而增加葡萄糖释放，而此时肝脏本身的能量需求则主要通过脂肪酸的β氧化作用而提供。相反，在机体能量需求满足条件下，肝脏可增加葡萄糖的摄取，并以糖原储存或脂肪转化的形式暂时储存相对过剩的机体能量。

2.2肝脏参与脂类的消化、吸收、分解、合成、运输、改造及排泄等多個环节肝脏是体内脂肪酸、胆固醇、磷脂合成的主要器官之一，并通过调控胆汁生成、排泄而调节机体胆固醇代谢与循环。同时，肝脏对于机体血脂水平发挥调节作用。当机体脂类代谢的以下关键环节任一发生障碍时，则会导致肝脏中过多的脂肪堆积，即肝内脂肪变性的发生：1）饮食来源的三酰甘油向肝脏的转运增加;2）脂肪组织脂解作用增强或肝脏脂肪生成增加，从而使脂肪酸水平升高;3）肝内脂肪酸氧化减少;4）肝脏中生成极低密度脂蛋白三酰甘油的脂质输出减少[10]。因此，任何能够引起肝脏中脂质合成和分解出现失衡的功能障碍或代偿失调都可能可导致肝脂肪变性的发生。

2.3糖类和脂类物质代谢在肝脏内相互影响首先，由脂肪酸合成酶（Fatty Acid Synthase，FAS）调控的脂肪酸代谢同时受到胰岛素（控制血糖的关键激素）介导的肌醇3激酶（PI3K）的磷酸化的调节[11]。其次，葡萄糖代谢的关键调节因子，即葡萄糖依赖性转录因子碳水化合物响应元件结合蛋白（ChREBP），可诱导脂类的主要代谢酶包括脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）表达，从而在调控脂肪酸合成中发挥关键作用[12]。第三，胰岛素调节外周脂肪分解和脂肪细胞中游离脂肪酸的释放，胰岛素信号对于肝内脂肪酸氧化的调节具有重要作用[13]。因此，糖脂代谢是在肝脏的高度协调下进行的生理过程。

3葡萄糖与脂质代谢之间的相互作用是代谢疾病的关键特征之一

临床流行病学已证实，2型糖尿病与血脂异常在糖脂代谢病患者中常常合并存在，提示病理状态下葡萄糖和脂类代谢密切相关[14]。越来越多的动物和临床研究结果表明，以高三酰甘油和低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）为特征的2型糖尿病相关血脂异常不仅是葡萄糖代谢异常的结果，而且其在介导葡萄糖代谢异常中发挥重要作用[15]。升高的游离脂肪酸和相对降低的HDLC水平分别通过诱发代谢性炎性反应及降低反向胆固醇的逆向转运而导致胰岛素抵抗及β细胞功能分泌胰岛素的功能障碍[16]。动物研究结果显示，由载脂蛋白AI（ApoAI）不足、高血糖和胰岛素抵抗均可引起脂代谢疾病，而过度表达的ApoAI能显著逆转葡萄糖耐受不良[1718]，突显出糖脂代谢的相互影响在代谢性疾病发病中的重要作用。

4新型代谢激素是肝脏发挥糖脂代谢调控的重要因子

4.1FGF21与糖脂代谢成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）是主要在肝脏中产生的内分泌FGF家族的成员[19]。近些年很多研究显示FGF21与葡萄糖和脂类代谢密切相关。首先FGF21能通过激活下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴调节肝脏、脂肪和脑之间的串扰，从而调节空腹血糖稳态。生理上，可以通过禁食和用生酮饮食喂养诱导产生FGF21[20]。在药理学上，使用过氧化酶体增值物激活受体PPARɑ和PPAR的激动剂可诱导产生FGF21，表明其是PPARɑ和PPAR的下游靶标[21]。在饥饿状态下，肝内PPARɑ的激活和随后的肝脏活动使FGF21的循环水平显著升高。之后，富集的FGF21穿过血脑屏障进入脑内以激活下丘脑神经元从而产生促肾上腺皮质激素释放激素，其反过来激活垂体释放促肾上腺皮质激素，随后肾上腺释放皮质醇。皮质醇作用于肝细胞以促进肝糖原异生。内源性FGF21在通过促进脂肪氧化、酮体生产和诱导生长激素抵抗介导的空腹/饥饿代谢反应中起关键作用。此外，重组FGF21治疗性干预可对抗啮齿动物和非人灵长类动物的肥胖及相关代谢紊乱，使肥胖和胰岛素抵抗减轻、改善血脂异常并且能够有效减少肝脏中过度的脂质蓄积[10]。在正常和胰岛素抵抗的条件下，FGF21抑制胰岛素或营养物刺激的mTORC1活化以增强HepG2细胞中Akt的磷酸化。TSC1缺陷消除了FGF21介导的mTORC1抑制和胰岛素信号传导和糖原合成的增加。引人注目的是，mTORC1/核糖体蛋白S6激酶1的肝βKlotho敲低或肝脏过度活化消除了FGF21在饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠中的肝胰岛素敏感和血糖控制作用因此FGF21作为mTORC1的抑制剂，可控制肝脏胰岛素作用，维持葡萄糖稳态[21]。同时FGF21是PPAR激动剂（噻唑烷二酮）引起的降糖、胰岛素敏感性增加作用和PPARɑ激动剂（菲诺贝特）对脂质分布的治疗益处的关键递质之一。

尽管FGF21主要在肝脏中产生，但它对脂肪组织中的能量消耗和全身葡萄糖代谢具有深远影响，比如FGF21通过作用于FGF受体（FGFR）和βklotho之间的复合受体（在脂肪组织、肝脏、胰腺和下丘脑等代谢活性器官中高度表达的支架蛋白）调节糖脂代谢[22];FGF21以不依赖胰岛素的方式促进葡萄糖摄取、调节脂肪分解、增强线粒体氧化能力增强PPAR活性并调节产热功能。在肝特异性胰岛素受体敲除小鼠中，FGF21对降低循环胆固醇和肝三酰甘油以及调节肝脏中胆固醇和脂质代谢的关键基因表达的影响被破坏。从而揭示FGF21可通过激活褐色脂肪和白色脂肪褐变来增强能量代谢，独立于肝脏中的胰岛素作用来纠正糖尿病小鼠中的高血糖症[23]。值得注意的是FGF21对糖耐量减低和胰岛素抵抗的有效作用在脂肪组织切除的脂肪营养性小鼠中大大减弱，而在白色脂肪组织移植后显著恢复了其降糖及增加胰岛素敏感性作用，进一步提示脂肪组织是赋予FGF21抗糖尿病活性的主要位点。

4.2脂联素对于调控肝内糖脂代谢发挥重要功能脂联素（Adiponectin）是脂肪组织大量释放的一种脂肪因子。人体脂联素的循环水平为5～30 μg/mL，约占总血浆蛋白含量的0.01%[10]。循环中脂联素有3种不同的寡聚复合物：三聚体、六聚体和高分子量多聚异构体。临床研究发现肥胖受试者的脂肪组织中脂联素循环水平明显降低（低脂联素血症），主要原因是细胞中高分子量多聚异构体的生成和分泌明显减少由此导致多种葡萄糖和脂质紊乱从而促发多种糖脂代谢性疾病[24]。此外流行病学研究已经确定脂联素高分子量寡聚复合物的循环水平较低是各种代谢性心脏病（包括2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化和心肌梗死）的独立危险因素。动物研究数据表明，脂联素缺失可显著增强大多数肥胖相关性的代谢性心脏病的易感性，这与胰岛素信号通路的功能障碍密切相关。相反，在啮齿动物和非人灵长类动物中使用重组脂联素可针对性治疗一系列肥胖相关性代谢疾病（胰岛素抵抗、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、心力衰竭、气道炎性反应甚至几种肥胖相关的癌症）[25]。综上所述，脂联素可调节脂肪组织和其他代谢器官之间的串扰，因此它具有平衡体内糖脂以及增强胰岛素敏感性的多效性作用。

5討论

“枢纽肝代谢稳态调控系统”是在中医学整体观理论指导下，经系统梳理、高度凝练中医“肝”脏象理论、综合现代生物医学中肝脏调控糖脂代谢生理功能的最新研究进展而提出的创新理论，突破了既往代谢性疾病多从脾肾论治的认识局限。因此，“枢纽肝”物质基础的研究对于全面阐释糖脂代谢病的关键病理机制和中医核心病机的生物学本质、创立该类疾病的综合防控新策略等具有重要意义。

“枢纽肝代谢稳态调控系统”理论主要包括以下2个层面的内涵：1）从中医学角度认识，“肝”通过“主疏泄”调节周身气血、津液运化和其他脏腑代谢过程。“肝”调畅情志，减轻或消除负性心理因素对糖脂代谢的不良影响;“肝”调畅气机，启迪脾胃、三焦和肾等脏腑气化，协调平衡人体气机升降出入运动;此外，肝通过调畅气机，促进水液膏脂代谢，包括维持津血运行，促进脾运化水液膏脂，助肺肃降水液，通盛冲任以行气血和沟通全身脏腑经络。若枢纽肝稳态失衡，则肝失疏泄，气机失调，水谷津液输布障碍，犯肺伐胃、耗肾伤津、损血和挟痰，变生糖脂代谢病。2）从解剖学和病理生理学角度，肝脏对于机体的葡萄糖和脂类代谢发挥重要调节作用，是全身能量代谢中最重要的代谢器官之一。肝脏代谢调节激素（包括FGF21及脂联素等）调节肝内和全身的葡萄糖和脂质代谢。新型代谢激素同时是介导肝脏与其他代谢调节器官（包括脂肪、胰腺、骨骼肌、大脑及中枢）间串扰和对话的重要介导因子。

从新型代谢激素角度解析“枢纽肝代谢稳态调控系统”的生物学基础符合中医“整体观”的核心思想，可显著加深对于“枢纽肝”理论内涵的认识，对于揭示糖脂代谢病的中医关键病机及调肝方药的靶点分子具有重要科学意义。

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（2018-12-10收稿责任编辑：王明）