脑钠肽与肺动脉高压的关系及在肺动脉高压诊断中的临床价值

张艳敏，庞桂芬，杨林赢，陈文丽

(承德医学院附属医院呼吸内科，河北 承德 067000)

急性肺栓塞是以来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或分支为发病原因的临床综合征。肺循环功能障碍的主要原因为解剖学阻塞和缩血管物质释放增加等，主要表现为肺动脉阻力增加，动脉顺应性下降，肺动脉高压[1]。国内研究表明肺动脉高压为急性肺栓塞患者发生不良事件(休克、心肺复苏、死亡等)的危险因素[2]。超声心动图目前常用来诊断肺动脉高压，然而超声心动图的大规模应用不符合经济成本效益，且在解释结果时可能因观察者不同而产生一定的差异。脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是心室肌细胞在心室容量过大及心室壁张力增加时释放的一种神经激素。研究发现，在急性肺栓塞患者中随着肺动脉压的升高，血浆BNP水平也会升高[3]。对急性肺栓塞患者，BNP水平升高可预测不良后果，包括死亡、心肺复苏和机械通气、溶栓、右心功能不全[4-6]，在少数严重肺动脉高压患者中，BNP已被用作评估肺动脉血栓内膜切除术疗效的标志物[7]。目前国内关于BNP和肺动脉高压关系的研究较少。本研究主要评估BNP与肺动脉高压的关系，以及BNP在诊断肺动脉高压方面的临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2013年3月至2016年 8月于承德医学院附属医院血管介入科、心内科及呼吸科住院的经CT肺动脉造影确诊的 74例肺栓塞患者的临床资料，其中男29例、女45例，年龄30～88岁，平均(62±13)岁；诊断延迟时间(发病到确诊)10(5，15)d。纳入标准:依据2015年急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识[1]。排除标准：①临床资料不完整；②疑似肺栓塞，无CT肺动脉造影验证；③合并慢性心肺疾病；④合并慢性血栓栓塞性肺动脉高压；⑤再发肺栓塞者。

1.2方法 采用心脏超声估测肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP)，PASP=4V2+RAP(V：三尖瓣最大反流速度m/s，RAP：右心房压)，根据PASP分为有肺动脉高压组(PASP≥30 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)和无肺动脉高压组(<30 mmHg)。分析因素包含一般情况(性别、年龄、诊断延迟时间)，临床表现(胸痛、咯血、呼吸困难、心率、呼吸频率)，辅助检查[BNP>100 ng/L比例、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、S1Q3T3、Tv1-v4倒置、右束支传导阻滞(right bundle branch block，RBBB)]。S1Q3T是指心电图Ⅰ导联S波加深，Ⅲ导联出现Q波及T波倒置。BNP测定采用免疫荧光法，仪器为德国Alere Triage MeterPro型荧光免疫分析仪，试剂盒为仪器配套专用试剂，BNP正常参考值0～100 ng/L。cTnT测定采用免疫胶体金法，仪器为瑞士罗氏公司生产的Cobas h 232检测仪，试剂为原厂试剂盒，cTnT≥0.04 μg/L为阳性，cTnT<0.04 μg/L为阴性。

2 结 果

2.1一般情况和临床表现 74例急性肺栓塞患者中有肺动脉高压者38例(51.4%)，无肺动脉高压者36例(48.6%)。有肺动脉高压组和无肺动脉高压组患者一般情况和临床表现比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2辅助检查 有肺动脉高压组BNP>100 ng/L比例高于无肺动脉高压组(P<0.05)，PaO2、PaCO2低于无肺动脉高压组(P<0.05)，两组cTnT阳性、S1Q3T3、Tv1-v4倒置、RBBB率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 两组患者一般情况和临床表现比较

a为t值，b校正χ2值

表2 两组患者辅助检查情况比较

BNP:脑钠肽；cTnT：心肌肌钙蛋白T；PaO2：动脉血氧分压；PaCO2：动脉血二氧化碳分压；RBBB：右束支传导阻滞；a为t值，b校正χ2值；1 mmHg=0.133 kPa

2.3影响肺动脉高压的多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析结果显示，BNP>100 ng/L是影响肺动脉高压的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响肺动脉高压的多因素Logistic回归分析

BNP:脑钠肽；PaO2：动脉血氧分压；PaCO2：动脉血二氧化碳分压

2.4BNP对肺动脉高压的诊断价值 BNP诊断肺动脉高压的ROC曲线下面积为0.905(95%CI0.837～0.973)，最佳临界值为112 ng/L，灵敏度为76.3%，特异度为91.7%。见图1。

图1 BNP诊断肺动脉高压的ROC曲线

3 讨 论

肺栓塞时因血栓阻塞肺动脉会导致肺血管床减少及缩血管物质释放增加，从而增加肺毛细血管血流阻力，导致肺内循环系统发生高血压，即肺动脉高压。肺栓塞急性期可导致肺动脉高压，慢性期可并发慢性血栓栓塞性肺动脉高压，有研究显示在急性肺栓塞发生后2年内会有约3.8%的患者发展成为慢性血栓栓塞性肺动脉高压[8]。肺动脉高压是一个血流动力学概念，诊断标准为海平面静息状态下右心导管检查肺动脉平均压≥30 mmHg。心脏超声是目前筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法。因我院尚未常规开展右心导管检查，故以心脏超声标准诊断肺动脉高压。心脏超声除诊断肺动脉高压外，在肺动脉高压诊断中的重要价值还在于评估肺动脉高压严重程度及预后、协助病因诊断(如发现心内及大血管畸形，排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高)。2010年中国肺高血压诊治指南[9]提出心脏超声提示肺动脉高压的征象有三尖瓣反流速度增加，肺动脉瓣反流速度增加，右心室射血到肺动脉加速时间缩短，右心房室扩大，室间隔形状和功能异常，右心室壁增厚及主肺动脉扩张等。正是基于心脏超声的上述优势，目前国内研究多以心脏超声估测的PASP≥30 mmHg为标准定义肺动脉高压[3]。

目前研究发现BNP、N端BNP前体、C反应蛋白、白细胞介素-6及肌钙蛋白I等与急慢性肺栓塞患者肺动脉高压相关[10-15]，D-二聚体、PaO2及PaCO2与肺栓塞患者肺动脉高压相关[16-17]。BNP主要在心室肌细胞合成，通过利尿、利钠及扩血管等作用改善心室肌细胞的过度舒张，BNP的水平与心力衰竭严重程度相关。BNP是临床应用最多的心力衰竭生物标志物，已被写入国内外的心力衰竭诊治指南[18-19]。近年来在慢性高原病、结节病、特发性肺纤维化及肺栓塞等呼吸系统疾病中研究发现BNP与肺动脉高压相关[20-23]，BNP在肺动脉高压病情严重程度评估和预后预测方面有重要的应用价值[9，24]。

本研究单因素分析结果显示，有肺动脉高压组BNP>100 ng/L比例高于无肺动脉高压组(P<0.05)，PaO2、PaCO2低于无肺动脉高压组(P<0.05)，说明有肺动脉高压患者的心功能指标较无肺动脉高压者差，与梁芳和王在义[17]的研究结果一致。本研究多因素回归分析显示，急性肺栓塞患者并发肺动脉高压的影响因素为BNP>100 ng/L，说明BNP水平上升可能会增大急性肺栓塞患者合并肺动脉高压的概率。ROC曲线显示，BNP诊断肺动脉高压最佳临界值(112 ng/L)接近正常值高限(100 ng/L)。表明有肺动脉高压者病情较为严重，且心肺功能比无肺动脉高压者差，临床医师需重视；BNP>100 ng/L时预测急性肺栓塞患者可能并发肺动脉高压。既往国内两个大样本多中心的研究发现肺动脉高压不仅可以作为急性肺栓塞患者发生近期临床不良事件的预测指标[25]，还可以作为远期预后不良(如肺栓塞复发、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、死亡)的预测指标[26]，在急性肺栓塞患者预后评价中发挥重要作用，但因其检测依赖心脏超声及右心导管检查，故在尚未开展上述检查的基层医院应用受限。血浆BNP可以作为预测肺动脉高压发生的独立指标，加之检测快捷及时方便，在基层医院可以开展，可能成为除肺动脉压外评价急性肺栓塞患者预后的可靠指标。肌钙蛋白同样作为心脏标志物，本研究未发现其与肺动脉高压发生相关，这与胡灼君等[11]的研究不相符，分析原因可能为本研究所检测的cTnT结果为定性结果，而胡灼君等[11]的研究所检测的cTnI结果为定量结果。

同时，本研究也存在不足之处：①非前瞻性随机对照研究，有回顾性分析的缺点。②本研究肺动脉压数值经心脏超声估测得到，而非经右心导管检查测定，故无法精准地对肺动脉压和BNP相关性评估。心脏超声在肺动脉高压中的诊断价值存在局限性，因为估测的PASP往往比右心导管测量值高10 mmHg 以上，部分患者有可能被低估，且至今缺乏肺动脉高压的界值等。③未对患者随访，无法动态监测患者肺动脉压与BNP改变，故BNP是否可以预测急性肺栓塞患者远期并发慢性血栓栓塞性肺动脉高压尚待进一步研究。

综上所述，急性肺栓塞合并肺动脉高压者病情重，且心肺功能较差，需及时诊疗。若临床急性肺栓塞患者血清BNP水平升高则可能预示发生肺动脉高压，这适用于没有开展右心导管监测与心脏超声的基层医院，进而对患者尽心合理治疗，避免慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生，改善预后。