隔离器在制药业的应用

韩文凯 张金龙

摘 要：根据2010版GMP对无菌制剂生产的高标准、高要求，介绍无菌生产过程中常用的隔离器操作技术，对传统的B+A型RABS系统和Isolator进行对比。

关键词：2010版GMP;RABS;Isolator;无菌生产

中图分类号：TH237+.5 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）14-0197-02

0 引言

从2010版GMP开始，我国就对无菌产品的生产有了更加严格的规定，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附錄1“无菌药品”第4章单独提出了“隔离操作技术”，并明确提出“高风险污染的操作宜在隔离操作器中完成”。并在2011年3月份开始实行[1]，这是无菌生产的一个新的里程碑，新版GMP对于隔离器的使用、维护、操作、工艺、技术等都有很高的要求，下面我就对隔离器的分类、特点及使用做一个简单介绍。

1 两种不同的隔离系统介绍

1.1 限制进入型隔离（RABS）系统

RABS系统是继传统的洁净室技术后较早兴起的一种无菌隔离技术。美国FDA对RABS的定义为：通过一个物理的隔断将无菌操作区域A级与周围环境B级隔离开，以给无菌操作区域提供保护[2]。是对传统洁净室技术的一次升华，大大降低了药品染菌的风险，RABS系统包括开放式和封闭式两种，开放式RABS存在开口，但是用相对正压的方式，保证系统内部与空间环境的区分和隔离。封闭式RABS连接有附属设备进行物料转移，一般情况下不需开启隔离器进行操作。封闭式RABS比开放式RABS的密封性更强，将人员、环境、产品完全隔离开，因此对于人员操作的要求就相对而言低一些，风险也相对减小，并一定情况下可以应用于高活性、易变质、高毒性药品的生产[3]。开放式RABS也有其独特的点，就是它可以实现完全的自控，封闭式RABS只能部分自控。

RABS系统是对传统洁净室技术的一种升华式改变，与操作性比较高，应用比较灵活，根据不同类别，可以选择系统自身灭菌或与洁净室一起灭菌等方式。

1.2 无菌隔离器（Isolator）

无菌隔离器是在RABS之后出现的一种更为先进的隔离设备，如果说RABS系统是对传统洁净室技术的一种升华，那么无菌隔离器就是一场颠覆性的变革。FDA对无菌隔离器的定义为：一个使用百级（A级）或更高洁净等级的清洁空气，可提供内部与外部环境无可比拟的连续隔离的系统[4]。无菌隔离器最大的创新就是实现了隔离系统的“大众化”，不再需要B级背景作为支撑，相当于一个完全隔绝的操作台。1983年在美国为了进行无菌试验而导入到了医药行业，自从导入Isolator后，无菌试验呈假阳性结果显著减少而在制药行业备受瞩目，1988年开始用于非最终灭菌的药品的生产，而欧洲的制药企业也紧追其后开始使用[5]。无菌隔离器拥有其单独的密封系统及空气处理单元，能够保证与外界的完全隔离，更是能够保证内部环境始终处于A级甚至高于A级的标准，而且在生产时，系统内部始终处于正压或负压状态，最大限度的保证了不受外界因素影响。在灭菌方面，无菌隔离器也有其单独的灭菌系统，一般情况下应用VHP（过氧化氢蒸汽灭菌），可以自动完成隔离器内的环境灭菌、空气净化的过程，具有其他灭菌都不具备的最高级别的安全性。正是由于这种安全可靠性，以及对周边环境的非依赖性，无菌隔离器通常用于制备高活性、高毒性、易变质的药品生产，且能大大降低对操作人员的危险性[6]。

无菌隔离器其实就是一个完全封闭的单独隔离洁净系统，有独立的灭菌系统、空调系统、空气净化单元等，拥有比RABS系统更高的安全性和可靠性，可以用C级甚至D级背景作为支撑。

2 两种系统的进一步比较

2.1 无菌效果比较

对于洁净系统来说，最重要的一点就是无菌性。对于无菌性保证来说，最重要的两个方面，第一就是灭菌手段，第二就是生产时无菌保证，下面我们就来比较一下两个系统在无菌效果方面的优劣：

限制进入型隔离（RABS）系统：在灭菌方面，RABS系统还是传统的空间灭菌方式，由于是B级背景，安全性比较高，可以选用周期性灭菌的方式，平时只需要擦拭表面即可完成灭菌，但是人员在参与生产时必须经过严格培训，完整的无菌更衣以及更完备的洁净区制度，任何小动作或任何遗漏点都必须注意，对人员的要求比较高。在生产时，通常情况下要求用手套进行操作，在非必要情况下是不允许打开门进行操作的，而且即使开门，其内部的相对正压也能够一定程度上保证无菌性不受影响。再加上系统存在空气净化单元和层流系统，因此，RABS系统对于无菌的保障性还是比较完善的，基本上可以满足各种无菌生产的要求，其中封闭式RABS系统还可以一定程度上应用于高毒性、高活性药品的生产，其内部的操作环境内部配备有独立的空气净化单元，且RABS内部的空气为循环使用，将人员、环境与产品几乎完全隔离开来，所以避免微生物和粒子污染风险的安全性大大提高。

无菌隔离器（Isolator）：在灭菌方面，无菌隔离器最突出的特点就是VHP系统灭菌，由于整个隔离器的完全密封性，可以实现整个系统统一的空气净化与灭菌，而且由于其独立的空调系统，即使灭菌过程之中也不会对外界存在任何影响，安全性得到了最大程度的保障，而且其独立的空气净化单元更是保证了其内部空气环境能达到A级标准。在生产时，无菌隔离器也是存在随时随地的温湿度控制以及垂直的层流风和正压或负压保障，最大限度的保证了隔离器内部不受任何外界干扰，因此即使外界是C级甚至D级背景，对于无菌隔离器也是没有影响的[7]。

2.2 成本比较

对于药品生产来说，除了药品质量以外，最重要的就是成本问题，无菌生产的成本主要包括建筑成本，设备成本，以及运行成本等几个方面，

建筑成本：对于RABS系统来说，与传统洁净室相比，只多了A级区域，因而建筑成本略高于传统洁净室。而对于无菌隔离器来说，由于并不需要B级背景作为支撑，因此建筑成本方面大大降低。

设备成本：RABS系统对于设备的要求在于隔离罩、手套以及相应的灭菌系统、空气净化系统等，因此设备成本高于传统洁净室。而无菌隔离器属于整个系统一体，都属于设备成本，当然设备成本上更高一筹。

运行成本：当设备运行时，RABS系统要处于B级背景下工作，空气温度湿度洁净程度都需要大范围控制，再加上各种检测设备，因此运行成本很高。而对于无菌隔离器来说，運行成本就只包括隔离器内的各项控制和检测，范围较小，也容易控制。据不完全统计，运行成本只有RABS的三分之一左右[8]。

2.3 适用范围及限制性

无菌药品的生产多种多样，要求也不尽相同，因此对于不同的药品要有针对性的生产措施，才能确保其安全性和有效性。对于两种隔离系统来说，当然也各有其利弊，当然，大多数的无菌药品生产要求这两种方案都可以满足，下面就来说一下特殊情况：

RABS系统：由于操作人员需要处于B级环境下进行操作，那么就会有诸多洁净区限制，因此工作效率就会被影响，所以，RABS系统很少应用于高活性的药品生产，特别是光敏感药物，黑暗环境下进行B级操作还是有诸多风险问题。其次就是高毒性药物，RABS系统与周围的B级环境是密不可分的，在于空调系统的完全独立方面还难以实现[9]，因此在进行高毒性药物生产时，操作人员的安全性就难以保障。

无菌隔离器：由于无菌隔离器是一个完全封闭且独立的工作系统，而且联动性比较强，物料运输和包材运输也可以得到保障，因此能满足高活性高毒性药物生产[10]。由于无菌隔离器是用过氧化氢蒸汽灭菌的，且浓度一般就只能控制到1ppm以下，对于某些还原性强的药物会有影响，这一方面的原因也限制了无菌隔离器的使用范围。现代隔离器厂商正在对极低浓度过氧化氢浓度进行研究，例如1%ppm的过氧化氢对各种药品的影响，以及在生产过程中各种包材对过氧化氢的吸收状况，这些研究一定会使无菌隔离器的应用范围更加广泛。

3 结语

随着我国对于无菌药品的生产要求越来越严格，RABS系统与无菌隔离器的应用必将越来越广泛，而无菌隔离器以其安全性高、投入运行成本低的特点，必将成为无菌药品生产的主流[11]。美国FDA无菌药品的工业指南中明确指出“良好设计的正压Isolator，在恰当规程的维护、检测和管理下，包括微生物污染方面比传统的无菌工艺操作具有显著的优势”。而实际上FDA在查厂过程中也是认为有Isolator的无菌生产线的无菌保障性更高。在与国际接轨的漫漫征途中，无菌隔离器的应用和革新都将成为各大药厂的专攻方向，相信我国的无菌隔离器一定会越来越完善，更加能满足药品生产的要求。

参考文献

[1] 余敏，郑金旺.关于无菌隔离器技术[J].机电信息，2011（26）：19-21.

[2] 史云.新版GMP规范下隔离操作技术在分装操作中的应用探讨[J].化工与医药工程，2013，34（2）：25-28.

[3] 王利伟.制药行业的无菌隔离技术探讨[J].生物化工，2018（3）：143-144.chu

[4] 张铁军，韩文涛.无菌隔离技术在制药行业中的应用[J].煤炭与化工，2013.36（7）：124-127.

[5] 马伟，孙石磊.无菌隔离器的优势及其发展趋势[J].机电信息，2013（20）：32-36.

[6] 郭晓敏，彭先芬.影响无菌制剂无菌保证水平的因素[J].医药导报，2015，34（9）：1220-1223.

[7] 吴文蕾，程锦生，郑金旺.无菌检查隔离器的应用[J].中国医药工业杂志，2015，46（5）：967-971.

[8] 张信江.高级无菌工艺减少污染风险—隔离操作系统在无菌原料药生产上的应用[J].流程工业，2012（20）：44-45.

[9] 王光磊，刘鑫.隔离技术在无菌原料药生产过程中的应用[J].科学技术创新，2013（19）：55.

[10] 陈允裔.隔离技术在无菌原料药生产过程中的应用[J].机电信息，2013（2）：26-28.

[11] 汤澍，田雪.浅谈制药行业的无菌隔离技术[J].科学技术创新，2013（1）：16.