C反应蛋白、高尿酸血症糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度的相关性研究

苏弘薇 刘纳 李玉兰 谭兵

【摘 要】目的 探讨C反应蛋白、高尿酸血症与2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度之间的关系。方法2型糖尿病高尿酸血症合并颈动脉内膜增厚53例（A组）、2型糖尿病合并颈动脉内膜增厚50例（B组）、高尿酸血症合并颈动脉内膜增厚40例（C组）和健康对照组30例（D组），分别检测血尿酸、C反应蛋白、空腹血糖、胰岛素、血脂、体重指数及胰岛素抵抗指数等指标，应用彩色多普勒超声诊断仪测定颈动脉内膜中层厚度，分析与颈动脉内膜中层厚度的关系。结果 A组、B组、C组血清C反应蛋白显著高于D组（P<0.01），A组高于B组、C组（P<0.01）; A组、B组的IMT均较C组增厚（P<0.01），A组高于B组（P<0.01）。相关分析显示：IMT与C反应蛋白、血尿酸呈正相关，logistic回归进行分析显示，C反应蛋白、血尿酸和HOMA-IR是IMT增厚的独立危险因素。结论 血清C反应蛋白升高、高尿酸血症与胰岛素抵抗密切相关，与2型糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度密切相关，共同参与促进了糖尿病大血管并发症的发生发展。

【关键词】糖尿病，2型;高尿酸血症;C反应蛋白;颈动脉内膜中层厚度

Abstract Objective To investigate the relationship between C reactionprotein， uric acid and carotid intima thickness in patients with type 2 diabetes mellitus. Method We studied 53 type 2 diabetes mellitus patients have hyperuricemia combined and IMT increased （group A）， 50 type 2 diabetes mellitus patients have hyperuricemia （group B）， 53  patients have hyperuricemia and IMT increased （group C） and 30 healthy controls （group D）. Serum uric acid， C-reactionprotein， fasting blood glucose， insulin， serum lipids， body mass index and insulin resistance index weremeasured respectively. The color altrasound technique was used to detect the carotid artery intima-midia thickness. The correlative analysis of every parameter between carotid artery intima-media thickness were studed in 4 gourps was done. Result CRP in group A， group B and C group was significantly higher than in group D（P<0.01）， and CRP in group A was higher than that in group B and C（P<0.01）. IMT in group A and B were increased compared with C group（P<0.01）. Correlation analysis showed that IMT was positively correlated with C reactionprotein and serum uric acid. Logistic regression analysis showed that IMT was the dependent variable， C reactionprotein， blood urine and HOMA-IR were maybe independent risk factors for IMT increase. Conclusion The increase of serum C reactionprotein and hyperuricemia is closely related to insulin resistance. It is closely related to carotid artery intima-media thickness in type 2 diabetes， which contributes to the development of diabetic macrovascular complications.

Key words Diabetes mellitus， Type 2; Hyperuricemia; C reactionprotein; carotid intima-media thickness

【中图分类号】R587.1【文献标识码】B【文章编号】1672-3783（2019）10-03--01

C反应蛋白（C reactionprotein，CRP）是一种急性时相反应蛋白，是一种非特异性的炎症标志物，被认为是致动脉硬化的一个危险因素[1]。高尿酸血症可引起心血管事件的发生，并与代谢综合征的肥胖、高血脂、高血压、胰岛素抵抗及糖尿病等密切相关[2、3]。颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，IMT）是反映機体动脉粥样硬化的早期指标，研究证实彩色多普勒超声检查IMT不仅是评价动脉粥样硬化的可靠指标，也是预测未来发生心血管事件的独立危险因素[4]。本文研究旨在探讨CRP、高尿酸血症2型糖尿病患者与颈动脉内膜中层厚度的关系，为临床提供防治依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月至2017年10月柳州市人民医院医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者103例，其中2型糖尿病高尿酸血症合并颈动脉内膜增厚53例（A组），男性35例，女性18例，平均年龄（62.51±8.78）;2型糖尿病合并颈动脉内膜增厚50例（B组），男性33例，女性17例，平均年龄（63.65±8.59）;高尿酸血症合并颈动脉内膜增厚40例（C组），男性28例，女性12例，平均年龄（60.81±9.15）。并排除糖尿病急性并发症、肝肾功能不全、严重感染、自身免疫性疾病及其药物等其他继发性疾病。同期体检健康者30例，男性18例，女性12例，平均年龄（62.61±8.92）。

糖尿病诊断标准按1999年WWHO标准，空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L或餐后2h血糖（2hPG） ≥11.1mmol/L为糖尿病。高尿酸血症（HUA）诊断标准，女性>360?mol/L，男性血尿酸>420?mol/L[3、5]。

1.2 临床资料 记录所有研究对象的病程、年龄、性别、身高、体重、收缩压、舒张压等资料。计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高（m2）。

1.3 生化指标检测 采集清晨空腹肘静脉血（被检者空腹8-12小时），测定血尿酸（UA）、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、血脂、CRP等指标。血糖测定用葡萄糖氧化酶法，甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）用全自动生化分析仪测定，血尿酸用氧化酶法，胰岛素测定用化学发光法，血CRP的测定选用速率散射比浊法。采用稳态模型法（HOMA）计算胰岛素抵抗数：  HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5。

1.4 颈动脉内膜中层厚度检测 应用彩色多普勒超声诊断仪，卧位检查患者颈总动脉、左右颈内、外动脉和颈动脉分叉处，取左右两侧颈动脉内膜中层厚度的平均值作为最终的 IMT值，观察颈动脉内膜情况。诊断标准：IMT<1.0mm为正常;1.0mm≤IMT≤1.2mm为增厚;IMT>1.2mm，并有局限性隆起者，认为动脉粥样硬化斑块形成[6]。

1.5 统计学方法 采用 SPSS16.0统计软件进行统计学处理，计量资料用 （） 表示;多组间比较采用方差分析，应用Pearson进行相关分析，应用logistic回归进行危险因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料比较  各组病程、年龄、性别、舒张压（DBP）比较，无统计学意义（P>0.05）。A组、B组、C组三组收缩压（SBP）、体重指数（BMI）均高于D组有统计学意义（P<0.05）。见表1

2.2 各组生化结果比较  A组、B组FPG、2hPG、FINS、2hINS均高于C组、D组（P<0.05或P<0.01）;A组、B组、C组HOMA-IR高于D组（P<0.01），A组高于B组、C组（P<0.01）;A组、B组HbAIC高于C组、D组（P<0.05）;A组、B组、C组TG高于D组（P<0.05），A组、B组高于C组（P<0.05）;A组、B组、C组LDL-C高于D组（P<0.01），A组高于B组、C组（P<0.01）;A组比B组存在更明显的糖脂代谢紊乱、高胰岛素血症及胰岛素抵抗。见表1

2.3 各组CRP、血尿酸、IMT比较  A组、B组、C组血清CRP水平显著高于D组（P<0.01），A组血清CRP水平高于B组、C组（P<0.01）。A组、C组血尿酸高于B组、D组（P<0.01）。A组的IMT高于B组、C组（P<0.01），B组的CIMI高于C组（P<0.01）。见表1

2.4 Pearson相关分析  2型糖尿病高尿酸合并合并颈动脉内膜增厚组IMT与其他各种因素的相关分析结果显示：IMT与CRP、HOMA-IR、血尿酸、TG、LDL-C、BMI呈显著正相关（P<0.01），与年龄、病程、SBP、FPG、2hPG、FINS、HbAIC呈正相关（P<0.05），见表2。CRP与血尿酸、HOMA-IR、TG、LDL-C、IMI呈显著正相关（r值分别为0.479、0.428、0.346、0.386、0.635（P<0.01），与SBP、FPG、2hPG、FINS、HbAIC呈正相关（r值分别，0.351、0.498、0.336、0.362、0.285，P<0.05）。在調整年龄、性别后，以上指标之间的相关性仍然存在。

2.5 logistic回归分析 

糖尿病高尿酸合并颈动脉内膜增厚组（A组）患者，以IMT为因变量，以其他因素（年龄、糖尿病病程、体重指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、FPG、2hPG、FINS、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HbAIC、HOMA-IR、血尿酸、CRP）为自变量进行logistic回归分析，有TG、LDL-C、SBP、HbAIC、HOMA-IR、BMI、血尿酸和CRP进入方程。提示CRP、HOMA-IR、TG、LDL-C、HbAIC、血尿酸和BMI可能为患者颈动脉内膜增厚组的主要独立危险因素。见表3

3 讨论

随着人们生活水平的提高、生活节奏的加快及人口老龄化，糖尿病的发生率明显升高，大量临床研究及流行病学资料已证实 [7] 2型糖尿病与动脉粥样硬化关系密切，两者共存可进一步增加心血管事件死亡风险。我国2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化的情况非常普遍，呈上升趋势。动脉粥样硬化其发生是个复杂的过程 ，多数学者认为动脉粥样硬化与高尿酸、肥胖、高血压、脂代谢紊乱、血糖异常等多种因素有关，胰岛素抵抗与上述疾病密切相关，而血清CRP的变化又与胰岛素抵抗有关联。

CRP主要由肝脏合成，是一种炎性反应蛋白，近年研究认为2型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应，CRP与糖尿病大血管病变的密切相关。张月华等[8]研究发现CRP是老年型糖尿病发生大血管病变的重要危险因素，提示炎症活动与血管内皮功能紊乱密切相关，与糖尿病大血管病变的发生发展相关。本研究显示A组、B组、C组CRP均增高，与黄漓莉等[9]的报道相似。可能的机制是：CRP可诱导单核细胞产生组织因子，诱导内皮细胞产生黏附因子，促使动脉粥样硬化处内皮功能进一步受损，加速硬化进展。CRP与脂蛋白结合，由经典途径激活补体系统，继而产生大量终末复合物，加速血管内皮损伤[10]。本研究结果显示，A组 CRP水平明显高于 B、C组，B组又高于C组，CRP与IMT呈正相关，提示CRP可能是2型糖尿病和2型糖尿病合并大血管病变的危险因子。

胰岛素抵抗与糖尿病的发生发展及预后有密切的关系，胰岛素抵抗贯穿糖尿病的始终，它是2型糖尿病及其并发症的根源，也是蛋白质、脂质及嘌呤代谢紊乱的基础。研究发现，CRP是DPA-IMT的影响因素，提示2型糖尿病合并大血管病变存在慢性低度炎症的状态，慢性低水平炎症通过加重2型糖尿病胰岛素抵抗并促进其并发症的发生发展[11、12]。有研究显示，2型糖尿病患者使用胰岛素增敏剂后，胰岛素抵抗得到改善，同时CRP水平也相应明显降低，说明慢性炎症与胰岛素抵抗密切相关[12、13]。本研究结果显示，2型糖尿病患者血清CRP水平与HOMA-IR呈正相关，HOMA-IR与IMT呈正相关，与王环军等[14]报道相似。提示CRP与胰岛素抵抗及IMT密切相关。炎症反应导致胰岛素抵抗的可能机制为：炎症细胞因子可介导内皮功能受损;炎症细胞因子直接影响胰岛素信号传导链;释放抗炎细胞因子的白细胞介素-10减少;炎症细胞因子介导脂肪分解，肝脏合成脂肪酸增多等。

高尿酸血症是指人体内嘌呤的代谢异常，使血清尿酸水平升高的疾病。高尿酸血症时，尿酸盐沉淀于血管壁，引起血管内膜损伤及炎症反应，促进血小板的粘附聚集，还可以激活血小板;高尿酸也是胰岛素抵抗综合症的一个标志，常合并高胰岛素血症、高血压、高血脂等代谢紊乱，加速血管粥样硬化;高尿酸伴随氧自由基、过氧化氢等活性氧化生成增加并参与炎症反应，参与动脉粥硬化形成，与高血糖的损坏作用产生相叠加的致病作用[3];尿酸是一种氧化剂原，能通过氧化应激和自由基生成的增多促进低密度脂蛋白（ LDL） 的氧化，自由基的增加是动脉粥样硬化发生的主要途径之一。UA 水平升高可促进LDL的氧化和脂质过氧化，并且参与炎症反应，促进动脉粥样硬化的形成和发展[15];高尿酸可以刺激血管平滑肌细胞增生和诱导内皮细胞功能异常，加快动脉硬化的发生[15]。本研究结果显示，糖尿病高血尿酸组的IMT高于尿酸正常组，糖尿病高血尿酸组的HOMA-IR明显增加，与糖尿病血尿酸正常组比较（P<0.05）有统计学意义，说明高尿酸血症与大血管病变密切相关，与其他研究结果相似[16]。提示高尿酸与胰岛素抵抗密切相关，高尿酸血症在糖尿病时加重了各种代谢的紊乱，促进了糖尿病大血管病变病变的发生发展。

CRP是与胰岛素抵抗相关的反应蛋白，机体存在胰岛素抵抗状态下可引起CRP水平升高，血尿酸升高。本研究相关分析显示，2型糖尿病高尿酸患者IMT与HOMA-IR、高尿酸、CRP呈正相关; 血清CRP水平与HOMA-IR呈正相关，与血尿酸呈正相关。logistic回归分析表明HOMA-IR、血尿酸、CRP为2型糖尿病患者颈动脉内膜增厚的主要独立危险因素。

总之，血清CRP水平、胰岛素抵抗、血尿酸浓度与糖尿病颈动脉内膜增厚

关系密切，2型糖尿病胰岛素抵抗、高尿酸血症以及代谢紊乱，加速了2型糖尿病的大血管并发症的发生发展。加强糖尿病管理，控制血糖，降低尿酸，改善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱等综合治疗，防治2型糖尿病大血管并发症的发生发展。

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