质子泵抑制剂与肝性脑病发生风险相关性的Meta分析

张园园　陈惠新

【摘要】 目的 探讨质子泵抑制剂（PPIs）与肝性脑病（HE）发生风险的相关性。方法 检索Medline、Embase数据库、Cochrane Library图书中PPIs与HE发生风险相关性的临床研究， 按照纳入标准筛选文献， 运用STATA13.0软件进行统计分析。结果 PPIs的使用增加了HE的发生风险[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]。结论 PPIs可能会增加肝硬化及肝衰竭患者HE的发生风险， 这仍有待大规模、多中心的随机对照实验进一步证实。

【关键词】 质子泵抑制剂;肝性脑病;肝硬化

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.23.045

肝性脑病是由严重肝功能失调或各种门静脉-体循环分流异常引起的中枢神经系统功能失调综合征[1]。主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷等[2]。近期研究发现， 肝硬化患者存在肠道微生态紊乱， 也存在小肠细菌过度生长（SIBO）情况， 肠道细菌的过度生长使肠源性含氮物质产生增加， 从而使血浆氨升高， 增加HE的发生风险[3]。PPIs是胃酸异常分泌及酸相关疾病的一线治疗药物。近年来， 越来越多文献报道了PPIs在临床使用中的药物不良反应[4-9]。PPIs抑制胃酸分泌， 提高胃内pH值， 使得某些肠道致病菌定植， 增加胃肠道感染的风险[3]。同时PPIs也会影响肠道微生态环境， 改变细菌的生长， 包括SIBO和移位[3， 10]近期有研究报道使用PPIs会增加HE的发生风险[10-13]。本文将对PPIs与HE发生风险的相关性进行Meta分析， 报告如下。

1 资料与方法

1. 1 资料来源 检索Medline、EMbase数据库、Cochrane图书馆中探讨PPIs与HE发生风险的随机对照试验、队列研究或回顾性研究， 检索年限：从建库至2018年6月。纳入标准：①关于PPIs与HE发生风险的随机对照试验、队列研究或回顾性研究;②纳入研究患者年龄均≥18岁;③研究能提供充分原始数据。排除标准：资料有残缺， 未提供充足原始数据：以临时报告或仅以摘要形式发表的文献;进行研究前患者合并其他严重的系统性或精神疾病。

1. 2 观察指标及数据提取 观察指标为PPIs与HE发生风险的关系。由两名评价员独立提取纳入的临床资料， 包括：①第一作者的名字、发表的时间、文章的类型;②患者的基本资料;③干预措施;④评价指标结果的提取。

1. 3 文献质量评价 根据Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻质量评价量表对研究进行评价。

2 结果

2. 1 文献检索流程及结果 文献检索的流程见图1。按照纳入和排除标准， 最后共纳入3篇文献。

2. 2 纳入文献的基本资料 纳入的3篇文献中， 2篇来自中国， 1篇来自丹麦。2篇文献的研究对象为肝硬化患者， 另一篇文献的研究对象为慢加急性肝衰竭患者。纳入本研究的患者共3357例。因HE的发病率低， 进行Meta分析时将HR近似等于OR值进行合并。纳入研究的3篇文献的OR值及95%CI分别为：4.392（1.604 ， 12.031）、1.36（1.01， 1.84）、1.496（1.206， 1.786）。

2. 3 纳入文献的质量评价 纳入研究3项研究评分均≥5分。

见图2。

2. 4 PPIs与HE发生风险的关系 3篇文献报道了PPIs与HE发生风险的关系， 其异质性检验结果显示：I2=0%， P=0.473， 采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：PPIs的使用增加了HE的发生风险[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]。见图3。

2. 5 敏感性分析 本次分析的结果是稳定的。PPIs与HE发生风险的关系采用随机效应模型分析的结果[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]与采用固定效应模型的结果[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]一致。

3 讨论

PPIs作为胃酸异常分泌及酸相关疾病的一线治疗药物， 能迅速缓解和改善患者因高胃酸分泌引起的相关症状[14， 15]。在临床实践中， PPIs被普遍应用于肝硬化合并食管胃底静脉曲张的患者中， 以减少其消化道出血风险[16-18]。在肝功能衰竭患者中， PPIs的应用也较为常见， 其可以减少胃酸的分泌从而缓解患者消化道不适症状。近期越来越多文献报道了PPIs的不良反应， 如骨折、肺部感染、艰难梭菌感染、自发性腹膜炎等[19， 20]。美国胃肠病协会也于2017年更新了长期使用PPIs的实践建议[4]。

本次Meta分析结果显示：在肝硬化及肝功能衰竭患者中， 使用PPIs会增强HE的发病风险[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]。研究指出， 肝硬化或肝衰竭患者中存在严重的菌群失调。在这些患者中使用PPIs， 使得胃内的pH值升高， 从而导致SIBO、移位、肠道炎症、肠道蠕动异常等， 这可能增加肠道毒素在门脉系统中吸收， 增加肠源性氨的吸收， 加重机体对氨代谢的负担， 从而增加HE的发病风险， 这仍有待大规模、多中心的随机对照实验进一步证实。

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[收稿日期：2019-01-04]