成本-收益视角下的肿瘤治疗决策*

吕东来 陆 林 桑秋菊

近年来随着发病率和死亡率的持续上升，恶性肿瘤已经成为中国人群死亡的首要原因和主要的公共健康问题。根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%[1]。而肿瘤诊治的临床决策又受到多重因素的影响，是集医疗、经济及社会等多重问题于一身的医疗难题。随着中国癌症负担总体的持续上升，如何结合现有医疗证据和卫生经济成本权衡考量，在临床实践中寻求肿瘤患者的最佳医疗决策，让更多的肿瘤患者能有临床获益就显得尤为重要。

1 临床获益与P值

目前的抗肿瘤基础和临床研究均进展很快，各种新药和治疗方案层出不穷，但其是否投入使用，占据几线治疗，最重要的决定却是“P值”，而不是其单纯的临床价值。P值是统计学中的一个指标，受很多因素影响，它只能提供在特定条件下的假设是否成立，但不能衡量临床效果的大小或结果的重要性，美国统计协会也建议临床政策不应简单基于P值是否超过特定阈值来做出重大政策决策[2]。然而，目前各类医学杂志和主要指南却非常强调临床试验结果的P值，因此制药公司通常设计大型的临床试验，以增加主要结果指标中那些微小的差异能达到显著性意义P值的可能。这样的结论往往导致某些药物对临床实际的疗效影响较小，但是仍以高昂的价格上市并推广，结果这些不能给患者带来大幅获益的药物或治疗方案给患者个体和整个社会卫生成本带来了极大的负担。

肿瘤临床治疗的最终目标只有两个：提高总生存期和改善生存质量，两者至少应达到一点。然而值得注意的是，在过去10年中只有大约50%的抗癌药物可以改善总生存期，大约10%的治疗方案可以改善生存质量[3]。以舒尼替尼为例，该药物于2010年获批用于不可切除晚期胰腺神经内分泌肿瘤的二线治疗，但此后多年的大样本随访中，其无论是总生存期还是生存质量都未见延长或改善[4]。所以，目前多国临床肿瘤学家已经开始注意到这个问题，对临床试验的结果开始更加强调总生存期及生存质量的阳性结果，而对无进展生存时间或药物反应率这些次级观察指标则降低证据等级，并更加注重治疗方案的毒副反应。对此，欧美的肿瘤内科学会分别设计了各学会的临床试验结果受益量表，以避开简单的来源于杂志或壁报内容的结果解读，明确新的治疗药物或方案是否具备真正的临床使用价值[5]。实际上以此类量表来衡量目前的多个大型临床试验，最终符合临床受益标准的只占所有试验的1/3[6]。而国内目前还缺乏类似的工作，这就容易导致临床医生过于追求各种临床试验结果中的单一指标，比如只注意到P值是否达标或者只关注到次要指标是否阳性，即便是一些已经被指南推荐的药物或方案是否真的为患者带来生存时间或生存质量的提升，还要我们具体到不同情况下多加思考。毕竟肿瘤诊治技术突飞猛进发展的同时，随之而来的也有高昂价格带来的医疗成本快速提升，这些新兴的治疗手段还是应进行更严格的解读，并在卫生经济学的考量下应用，这样才能为更多的患者带来健康效益的提升和良好社会经济效益的平衡。接下来，笔者也会应用一些实例从成本-收益而不是简单的P值角度来分析目前肿瘤治疗决策中的一些选择以及意义。

2 辅助治疗的疗程问题

曲妥珠单抗是第一个上市的重组人源化抗人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)单克隆抗体，在多年的临床实践中，已经证明了其用于乳腺癌辅助治疗时，可以改善HER2阳性乳腺癌患者的生存。并且从国内药物经济学评价来看，它与化疗联用进行辅助治疗依然属于优选方案[7]。但即使降价之后，曲妥珠单抗的药物费用仍然相对昂贵，目前辅助1年疗程费用约为95 000元，对患者、社会造成较大的经济负担。那么降低卫生成本的方法主要有两个：(1)药物继续降价或使用曲妥珠单抗的仿制药。对于曲妥珠单抗价格的继续下调不能寄希望于企业的“良心发现”，毕竟赢利是药企的终极目的。而这类药物的国内仿制药虽已在加紧研发，但仍未上市，后续即使投入市场并铺开使用仍需要一定周期，而且按照现有指南用药方案，大约也只会让成本降低20%～30%。(2)调整曲妥珠单抗的用药时间。目前，曲妥珠单抗的辅助治疗时间主要是由HERA试验确定的，其结论是2年的治疗效果并不优于1年[8]，因此目前治疗指南默认1年为标准治疗期。但近年来已有比较6个月疗程和标准12个月疗程的等效性试验，结果表明短期疗程能带来与长期疗程相似的益处，且毒性更少[9]。并且在2018年芬兰团队发表了一项针对2 174例患者的大型非劣效性研究(SOLD试验)，结果表明采用9周的曲妥珠单抗方案治疗与12个月标准辅助治疗方案相比为非劣效差异，见图1A，但治疗成本却降低了6倍[10]。考虑到人种的差异，我国也应尽快开展类似的临床试验，如果依然是非劣效性结果，则可考虑为患有HER2阳性乳腺癌的患者提供9周辅助曲妥珠单抗治疗方案作为选择，而非现有指南的12个月疗程。这将极大地改善这类患者群体的药物可及性，并降低心脏毒性的风险，同时极大地减轻卫生经济成本的压力。

同样的问题，结肠癌的辅助治疗是3个月还是6个月更合适？2018年完成的大样本IDEA试验探讨了Ⅲ期结肠癌术后3个月和6个月的辅助治疗是否等效的问题[11]。在纳入研究的12 834例患者的对比中，两种疗程方案患者的无病生存曲线基本是重叠的，尤其是在使用更简便易行的CapeOx方案或肿瘤非浸润深度未达到T4期的患者中，3个月和6个月的治疗产生了几乎完全相同的结果，见图1B。显然，6个月的辅助疗程毒性更大，费用又是3个月疗程的两倍，因此，在适当的患者群体中采用3个月的辅助疗程既可提高患者生存质量，又能极大地降低患者和公共卫生机构的医疗成本。

A.SOLD试验中2 174例乳腺癌患者曲妥珠单抗辅助治疗9周与1年的总生存期对比；B.IDEA试验中12 834例Ⅲ期结肠癌患者辅助化疗3个月与6个月的无病生存时间对比

图1不同辅助治疗疗程的疗效

3 新型抗癌药物的使用剂量和时间问题

很多新型抗癌药物，尤其是靶向药已经毫无悬念地成为抗肿瘤治疗的最重要武器，且需求量日益增长。但这类新型药物，无论进口还是国产，均价格昂贵。例如，阿比特龙是一种新型的针对转移性难治性前列腺癌的CYP17抑制剂，可改善去势抵抗性前列腺癌患者的生存期并延缓疾病进展。该药物于20世纪90年代初开发，其结构简单，制造成本低廉。但是在其Ⅰ期研究时并未确定最佳剂量[12]，后续上市后说明书中推荐的标准剂量为空腹时服用1 000mg/日。该剂量在目前国内即使经过几轮医保谈判降价后，价格仍达到约16 500元/月，很多老年患者即使在医保支付70%费用后仍难以负担。有趣的是该药的药物动力学研究表明，其餐后给药会增加药物的血药达峰浓度和血液浓度曲线下面积，说明书中建议空腹给药也是因未评价其餐后给药的安全性。而2018年一项临床试验就比较了阿比特龙餐后250mg/日和空腹1 000mg/日的疗效及安全性。结果表明，无论是对前列腺特异性抗原的降低还是生存期的延长，两种剂量的疗效和毒副反应均无差别[13]。虽然该研究的样本量未达到标准非劣效性研究的样本量，但低剂量组给药方法至少体现出相同的治疗结果和安全性趋势。对于现阶段无力负担阿比特龙的患者群体，可考虑推荐其在餐后低剂量使用该药物(250mg/日)。这样可使医疗成本降低4倍，并极大地增加这种有效药物在我国的可及性，在降低医疗成本的同时造福更多的患者。

在免疫检查点抑制剂的使用方面也存在着类似的问题。PD-1/PD-L1 单抗是近年来新型抗肿瘤药物当之无愧的明星，被大量的临床研究证明在多种实体瘤和血液肿瘤中都有良好的疗效。以Nivolumab为例，目前其推荐剂量为3mg/kg，每2周一次。由于其剂型是40mg/4ml和100mg/10ml两种，而患者的体重通常为50kg～80kg，因此一般每次的用量是150mg～240mg。但2018年欧洲肿瘤内科学会公布的一项不同剂量Nivolumab治疗非小细胞肺癌的研究结果显示，采用固定低剂量(100mg)治疗与目前推荐的标准剂量之间并未展现出疗效的差异[14]。这样使用可使一个中国肺癌患者单次药费降低4 500元～13 760元，一个月可节省9 000元～27 520元。当然更大样本量的药物不同剂量头对头研究将有助于确认这个结论。类似的情况曾经在另一个PD-1单抗明星产品Pembrolizumab中发生，Pembrolizumab对非小细胞肺癌的治疗剂量曾分别推荐为10mg/kg或固定剂量200mg，而多个临床试验(KEYNOTE-001/002/010)后期均证明药物剂量低至2mg/kg对于疗效也没有显著性差异，最终Pembrolizumab在中国上市后的说明书中将其使用剂量推荐为2mg/kg，这就为国家医疗节约了大量的支出。同样是这个药在2019年美国临床肿瘤学会年会上的汇报[15]中又显示不按推荐的3周间隔使用，而在较长时间间隔内接受Pembrolizumab治疗晚期非小细胞肺癌，两者疗效结果基本相当，这就提示了在非劣效情况下降低这类药物使用频率的可能性。

许多新型又昂贵的抗肿瘤药物的最佳使用时间和剂量截至目前并未确定。从成本-收益的角度来分析，在非劣效或即使轻微劣效的情况下(如生存时间仅差距1个月)，使用较低剂量和较少使用频率的方案可以节省大量医疗资金。毕竟从社会角度来看，优化癌症治疗的价值在于以最实惠的价格使更多的患者获得临床受益，尤其中国还是发展中国家，还有广大较为贫穷的患者，我们的医保资金向所有人覆盖最先进的药物和治疗并不现实。向更多的人提供负担得起的先进治疗比向少数人提供昂贵的标准治疗方案更有价值，更何况这种标准治疗方案在未来看或许本就不是最佳选择。

4 结语

还有很多的抗肿瘤诊疗问题值得从成本-收益的角度去探讨改进，如早期肿瘤根治性治疗后的随访时间与监测手段是否存在改进空间；高龄肿瘤患者是否并不适合按照既有肿瘤指南选择治疗方案(因为几乎所有的大型临床研究均会排除这类人群)；用二代测序技术测序在成本降低至可接受范围之前是否并不应成为各医院院内检测并纳入医保，等等。笔者无法一一探讨。医学不但是一门科学还是一门艺术，优秀的医者在进行临床决策时不应忘记成本和收益这两个卫生经济学中的最重要指标[16]。如果仅仅照搬指南或说明书，而不结合患者实际情况与社会经济环境对每个决策进行拿捏与权衡，将会导致极大的资源浪费。

我们应在宝贵而有限的社会医疗资源内，避免那些高成本而低收益的治疗和检测。天下没有免费的午餐，所有的一切医疗支出都会有人买单。即使有医保的存在而避免了患者自身负担了过高的费用，但这些支出也将由我们全社会所有人在未来承担。切勿忘记平衡是一种哲学思想，更是祖国医学的一种文化传承。我国几千年来儒家的中庸之道，追求的是处理矛盾问题时折中调和的度，这是先贤寻求平衡思想的结晶。笔者希望肿瘤科医生能更多地从成本-收益角度出发，改变习惯性医疗决策模式，从单因素的指南化思考转变为多维度的平衡，从单纯的追求P值变为医学与人文的交融。