带袢钛板注册技术审查关注要点

甄珍 高进涛 郭晓磊 刘斌 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

内容提要： 带袢钛板是目前膝关节前交叉韧带重建术中常用的固定方式之一，具有操作简便、手术窗口小等优点，为患者提供了一种微创、快速的康复手段。通过对适用于骨科重建术中前交叉韧带重建的带袢钛板产品注册思路及审查过程进行总结，梳理出带袢钛板产品研究关注点，以确保产品的安全有效性并为相关研究者提供技术支持。

前交叉韧带（Anterior Cruciate Ligament，ACL）是膝关节四大韧带之一（前交叉韧带、后交叉韧带、内侧副韧带、外侧副韧带），连接股骨和胫骨，它不仅限制胫骨过度前移，还控制着膝关节的旋转稳定性，对保证下肢动作的顺利进行具有重大意义[1]。前交叉韧带损伤是运动医学中常见的下肢损伤，前交叉韧带的损伤会破坏患者膝关节的运动功能，引起关节软骨、半月板的继发损伤，因此及时进行前交叉韧带重建是治疗ACL损伤，防止关节失稳、骨性关节炎的发生的一种选择[2]。

带袢钛板作为骨科植入性医疗器械，是关节镜下韧带重建的重要手段之一。通过借助股骨皮质的力量作为支撑，将移植的韧带固定在股骨和胫骨通道内，发挥稳定作用（如图1所示），同时固定位置远离股骨侧关节软骨，避免了对关节的影响[4]。由于是关节镜下操作，手术操作方便快捷、创伤小恢复快，采用带袢钛板对前交叉韧带进行重建技术被广泛应用于临床[5]。适用于前交叉韧带重建的带袢钛板通常由钛板、翻袢线、可调节线圈或固定线圈/袢环组成，如图2所示。钛板通常由符合相关标准的外科植入物用钛合金材料制成，表面可经阳极氧化处理。可调节线圈、翻袢线通常由同种或者异种不可降解高分子缝线编制而成，表面可带涂层。带袢钛板整体组成结构相对其他骨科植入器械比较简单，但其在前交叉韧带重建中发挥着巨大作用，如何通过制定科学的技术指标和试验方法以验证其性能能够满足临床需求，并保证产品的安全性和有效性，是产品审评工作中的主要关注点。

图1. 带袢钛板植入状态示意图[3]

图2. 带袢钛板产品举例（注：a.可调节线圈带袢钛板[6]；b.固定线圈带袢钛板[7]）

2.注册资料审查关注点

通过对申报产品的技术要求、国内外公开资料进行分析，提炼出企业申报带袢钛板产品注册时需关注的几个方面：

2.1 产品综述资料

根据《免于进行临床试验医疗器械目录》（修订）[8]，豁免临床试验的带袢钛板的适用范围是适用于骨科重建术中韧带或肌腱与骨的固定。根据新版《医疗器械分类目录》[9]，该产品分类编码为13，管理类别为Ⅲ类。

申请人应准确、真实地描述带袢钛板产品的技术特征及相关信息，主要包括：①产品描述，应全面详细地提供带袢钛板产品的工作原理、预期使用情况，包括带袢钛板的植入方式、固定位置、与人体骨组织接触情况等，以及其支持资料。②阐述产品结构与组成并提供结构示意图，明确产品的重要尺寸包括钛板尺寸、牵拉线长度、线圈临床使用范围及供货尺寸等。明确产品表面粗糙度；结构图应以产品CAD设计工程图为蓝本。③规格型号，对于存在多种型号规格的产品，说明产品的规格型号及划分依据、明确各规格型号的区别。可采用对比表对不同规格型号的结构组成、性能指标加以描述。包括不同型号钛板材质、结构、尺寸、涂层信息，袢环和牵引线的材质、染料、颜色、编织方式、是否含芯、涂层等信息。其中线圈编织环绕方式对线圈的力学性能有一定的影响，尤其是接口部位的编织方式，结合已上市产品情况来看，与移植肌腱接触的部位线圈接口多为人工编织，对于编织方式和工艺的质量控制应该进行详述。④阐述产品所有原材料的规范中文化学名称、牌号（如适用）、供应商、以及所符合的国家标准、行业标准和国际标准。⑤提供产品的适用范围、禁忌症，应提供相应的文献资料等科学依据论证其范围的合理性。

2.2 产品性能研究资料

对于拟上市的带袢钛板产品，应当对其进行全性能的评估，包括作用原理、结构组成、制造材料、性能指标（包含但不限于技术要求中的相关性能指标）、适用范围等方面，与已上市同类产品或者前代产品进行对比，以证明其具有相同的安全性和有效性。

2.2.1 带袢钛板静态和动态力学性能试验

带袢钛板在植入前期需要提供足够的强度以保证韧带移植物的初始稳定性，应提供带袢钛板的静态刚度和极限载荷的研究资料。此外，考虑到移植物在循环载荷下的应力松弛可能导致移植物的滑脱，应提供在循环载荷加载下的带袢钛板位移研究资料。带袢钛板的力学性能测试报告应详述产品型号规格、静态动态试验方法、加载固定工装模型、预加张力、循环次数、循环载荷、载荷-位移曲线等内容；应选择产品的最差情况进行上述试验，并提供最差情况的选择依据；按照临床预期性能对试验结果进行分析讨论，详述所有性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本，建议选取已上市同类产品数据进行对比，论述其临床可接受性。

2.2.2 线圈、翻袢线等表面涂层性能研究

如果带袢钛板的线圈和翻袢线进行了涂层处理，需要对涂层性能进行研究。提供详细的涂层制备工艺、加工助剂等生产信息，以及产品末道清洗验证资料。提供涂层的结合性能研究资料，至少包括疲劳试验前后涂层和色素的脱落。在钛板的植入过程中，线圈与骨隧道发生摩擦，使用过程中线圈与隧道和钛板之间也会存在微动，因此应该模拟植入和使用条件，对线圈涂层与骨隧道模型的磨损情况以及与钛板接触部位的磨损情况、植入过程中涂层对打结和滑结的影响进行研究，并提交所选择模型的依据以及实验结果的临床可接受性分析。

2.2.3 核磁共振兼容性研究

带袢钛板在临床使用中应考虑核磁共振（Magnetic Resonance Imaging，MRI）的影响，如果可执行MRI检查，应提供与MRI兼容性的研究资料，包括对磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等的影响，建议在说明书中予以明确具体的MRI环境条件。如未对申报产品进行MRI兼容性进行相关验证，应在说明书中对可能存在的风险进行警示。

2.2.4 产品灭菌确认和货架有效期研究

对于采用灭菌包装的带袢钛板产品，应进行灭菌确认并提交灭菌验证资料，注意从初始生物负载、灭菌方式（如辐照灭菌、环氧乙烷灭菌等）、灭菌参数（如剂量、温湿度等）、结果确认等方面进行论证。对于采用非灭菌包装的带袢钛板，建议参考WS310系列标准[10,11]推荐灭菌方法并提供灭菌验证报告。灭菌产品的有效期应按照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》[12]进行实时老化或者加速老化验证，并提供产品有效期的验证报告，包括产品物理、化学稳定性、无菌性能和包装密封稳定性的验证资料。不同包装的产品需分别提供验证资料。

2.2.5 提供产品结构设计以及其他所宣称性能的相关研究、验证资料

例如对于所宣称的产品能够有效减少“蹦极效应”和“钟摆效应”（顶部预留的翻袢空间以及线圈与骨隧道之间的空隙导致的移植物与隧道间的纵向和横向运动引起的松动）的设计应该提供相应的研究资料给予支持[13]。对于可调线圈长度的调节是否便利，有没有卡顿现象等，应进行防使用性能研究。

2.2.6 生物相容性评价研究

带袢钛板产品所有材料都与人体直接接触，应对所有组成的材料参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》[14]路径进行生物相容性评价，必要时开展生物学实验。并根据《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》[15]的要求提交《医疗器械生物学评价报告》。

2.3 生产制造信息

应对带袢钛板产品的生产过程进行详细阐述，并提供生产工艺流程图。明确特殊过程和关键工艺，并阐明其过程控制点及控制参数，尤其是袢环的编织工艺。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确原材料及生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液、抛光剂等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。

2.4 产品的风险分析资料

根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》[16]，充分识别带袢钛板的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危害、环境危害、有关使用的危害、因功能失效、老化及存储不当引起的危害等方面，对产品进行全面的风险分析，尤其针对带袢钛板的设计和使用风险应着重分析，例如翻袢线断裂或拼接处分离、袢环过短或无法按需求调整、钛板对线圈切割、骨质不佳情况的使用等等，并详述所采取的风险控制措施，以保证综合剩余风险是可以接受的。

2.5 产品的技术要求

带袢钛板的产品技术要求应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》[17]结合产品的技术特征进行编写，应明确规格型号及其划分的说明、产品结构与组成、产品性能指标及试验方法、产品灭菌方式及货架有效期。对宣称的所有其他技术参数和功能，均应在产品技术要求中予以规定。

具体指标包括但不限于以下内容：①产品材料：包括钛板的化学成分和显微组织，阳极氧化钛板表面元素分析（如适用）。线圈及翻袢线的化学成分，染料和涂层的化学成分。并明确材料牌号及符合的相应标准。②钛板的表面质量：包括外观、表面缺陷、表面粗糙度。线圈、翻袢线的外观。③产品的重要部位尺寸和公差：提供各型号的结构图并标识特征参数，至少包括钛板的长度、宽度和厚度；线圈的供货长度以及可调节长度；翻袢线的长度和线径。④力学性能：钛板的硬度、翻袢线的抗拉强度、带袢钛板整体的抗拉强度，涂层结合强度。⑤线圈及翻袢线的褪色性能（如适用）。⑥无菌性能及环氧乙烷残留量（如适用）。

2.6 产品的注册检验报告

申请人应提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检验报告和预评价意见。此外，还应提供检验样品规格型号的选择依据。

所检验型号规格应提供典型性声明，证明检测项目能够代表所申报的其他型号规格。特别注意固定线圈和可调节线圈应分别进行注册检验，不同涂层的产品应分别进行注册检验。

2.7 临床评价

带袢钛板产品注册时应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》[18]中列入《目录》中的产品要求提交临床评价资料，将申报产品的结构特征及图示、关键部位尺寸、性能要求（至少包括产品技术要求/注册产品标准、研究资料中涵盖的）、适用范围、使用方法与境内已上市产品进行逐一对比，尤其是对宣称的所有其他技术参数和功能需进行着重对比，并提供支持性依据。对于差异部分，应该详细论证差异性对安全有效性未产生不利影响。

2.8 产品说明书和标签

产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》[19]的要求。产品临床适用范围/适应证、禁忌症、注意事项应与临床评价所验证的范围一致。产品推荐采用的灭菌方法、货架有效期等信息应与产品研究资料保持一致。

3.小结

随着我国人民生活水平的提高，对运动医学的需求促进了运动医学医疗器械产品的行业快速发展，目前相关的标准或者指导原则正在逐步制定中。在此背景下，需要注册人根据文献和临床情况等建立科学合理的试验方法对运动医学的植入器械包括带袢钛板的力学性能、使用性能等进行全方面评估，并对植入过程和使用过程中存在的风险进行预判和控制，以确保患者使用该器械的收益大于风险。

带袢钛板产品的注册技术审查的主要关注点在于产品研究资料，对产品性能的全方面考量决定了带袢钛板产品的使用是否收益大于风险，是否符合临床预期和是否安全有效。建议企业加强基础研发能力，对产品性能进行深入且全面的研究，制定科学合理的加工工艺和技术指标，以确保产品的安全性和有效性，同时提供充分的支持性申报资料。