CIAPIN1在癌症中的作用

马建锋　孟庆彩　李新政　沙博欣　彭洪涛　张朝华　邵丽军　王海江　袁晓菲　胡浩　李守宾

【中图分类号】R737.14      【文献标识码】A      【文章编号】1004-7484（2020）09-0043-02

概述

CIAPIN1（Cytokine-induced apoptosis inhibitor 1）是一种新型的细胞死亡抑制因子，它最初被科学家注意到就是因为这个因子可以对抗细胞凋亡，还可以促使细胞生长因子的死亡^[1]。

抗凋亡蛋白可以通过特异性的凋亡途径抑制分子信号转导，这些抗凋亡蛋白都为新的抗癌药物的发现提供了可能的靶点。哺乳动物细胞存在两个主要的凋亡途径。一种是细胞外途径，细胞的外源性途径是由配体结合触发细胞表面死亡受体和三聚合物膜导致caspase-8的激活^[2]。另一种是细胞内途径，细胞的内源性途径主要是在线粒体内发生，通过释放细胞色素C诱导凋亡信号，相应地也会激活凋亡蛋白酶激活因子-1，最终导致caspase激活复合物的形成，并激活caspase-9和启动蛋白酶级联反应^[3]。然而，本文提到的这种新型的细胞死亡抑制因子CIAPIN1，与上述提到的凋亡分子如Bcl-2家庭，半胱氨酸蛋白酶家族或信号转导分子，如ICEApaf-1Fas / APO-1，c-myc，p53，ATM等都不相同。

现在一些初步的研究已经证明，CIAPIN1可以抑制多种刺激所导致的凋亡，这些刺激包括死亡受体的激活、生长因子的阻断、电离辐射、病毒感染和基因毒性损伤等^{[1， 4-6]}，而且CIAPIN1还可以有效的调节肿瘤的生长^[7-13]。本综述将介绍CIAPIN1的一些基本结构和功能以及其作为抗癌药物新靶点的一些新思路。

CIAPIN1的结构和功能

我们认为抗凋亡蛋白CIAPIN1是RAS信号通路的一个介质，它发挥其功能可能是通过上调了Bcl-xL和Jak2的表达，因此我们猜测CIAPIN1可能是细胞内一个重要的信号分子。生物信息学分析结果表明，CIAPIN1位于人染色体16q13，包含8个外显子和7个内含子。CIAPIN1的编码序列包含939bp，编码312个氨基酸，分子量为16.5kDa。 它由N-末端区域中的甲基转移酶结构和C-末端中的类似Cx2Cx24Cx2C 锌指样结构组成（见表一）。CIAPIN1基因通过不同的剪接，可以产生两种不同的蛋白，一种是含299个氨基酸的蛋白（EAW82923.1 GI：119603329），另一种是含367个氨基酸的蛋白（EAW82924.1 GI：119603330）。

CIAPIN1除了具有抗凋亡的作用外，还具有包括细胞分化、器官发育和细胞应激反应等功能^[4-17]。Shibayama等人用基因敲除的小鼠证明CIAPIN1可以调节胚胎造血细胞和心肌细胞的分化方向^[1]。他们实验发现，CIAPIN1基因敲除的小鼠造血器官缺陷，脾脏明显小于正常的小鼠，而且CIAPIN1基因敲除小鼠的心肌细胞壁也要比正常型或杂合型的小鼠要薄。在其他实验中，研究人员还证明CIAPIN1可以调节生物体的病理过程。Feig 等^[17]人发现在无精子症患者和正常人体内的CIAPIN1基因差异表达，由此而推测CIAPIN1可能调节睾丸发育和精子的成熟。

在有丝分裂期，CIAPIN1主要通过细胞周期依赖性蛋白^[10-12]的翻译后修饰，来发挥其在细胞分裂中的作用，这些蛋白包括p27，细胞周期蛋白D1，cdk4，细胞周期蛋白E和cdk2。CIAPIN1还可以通过非细胞周期依赖性机制抑制凋亡，这主要是与Tah18 ^[18]和硫氧还蛋白样蛋白2（TXNL2）的辅因子的分子间作用来实现的^[19]，最终形成复合物抑制线粒体凋亡过程。现已证明维持CIAPIN1稳定性和功能的必要条件，是能够通过与硫氧还蛋白PKC相互作用抑制 N-末端激酶/ AP-1和NF-kB途径。最近有人提出了CIAPIN1具有延长细胞寿命的作用，将酵母暴露于致死量的双氧水的环境中，会发现CIAPIN1能够与Tah18相互作用形成CIAPIN1-Tah18复合物，在体内发挥Dre2基因的功能，调控细胞死亡。CIAPIN1是否通过抗凋亡蛋白而达到调控细胞的目的还是未知数，我们猜测，当线粒体CIAPIN1在接受到细胞凋亡信号后，通过释放电子而直接产生抑制凋亡的作用^[19]。 当然，我们需要进一步研究来验证这种直接抑制效应。

我们前期的研究结果表明，细胞质和细胞核中都发现了CIAPIN1，尤其是在人类和小鼠细胞的核仁中含量丰富^[20]。此外，本文所揭示的亚细胞定位在核仁中富集是这个分子的顯著特点。核仁的主要生物作用与CIAPIN1发挥作用的场所是一样的。最新研究发现，核仁还具有其他功能^[21]。核仁也可能参与了一些mRNA和tRNA的加工或输出^[22-26]，但是，核仁作为核糖体加工厂这个独特的功能，却不能够解释最近的发现，包括细胞周期调节因子、肿瘤相关蛋白和生长因子等。在核仁中的非主要成分存在的意义现在并不能完全阐明，有一些成分只有在特定的时期或状态下才能与一些复合物结合，而其他一些成分可能需要转移到核仁中才能发挥作用^[27-29]。那么，CIAPIN1的这一突出特征可能就是通过上述途径实现的，当然，这也需要进一步的证实。

CIAPIN1的亚细胞分布

CIAPIN1还存在于其他亚细胞区域内。我们可以通过PSORTII数据分析法得出我们想知道的结果。使用这种方法，我们预测CIAPIN1大部分位于细胞核中，小部分位于细胞质，线粒体和过氧化物酶体中。然而，我们还无法确定CIAPIN1的两种剪接形式在亚细胞中的具体位置。

CIAPIN1包含有KKRK四肽，并且与该四肽相邻的氨基酸序列富含碱性氨基酸，这个序列特点符合核定位序列（NLS）。基于NESbase版本1.0数据库的NetNES 1.1程序预测了CIAPIN1的核定位信号。这可能是通过特定的信号序列，也可能是通过与特定分子相互作用来确认的。尽管对核仁的蛋白质组成的分析并不能够确认核仁的靶向信号，但是已经证明的是四肽R / K（R / K）X（R / K）会在富含碱性和亲水性氨基酸的区域中单拷贝或多拷贝，并显示出核定位信号。这些氨基酸残基都定位于核外，这样他们就可以与存在于核仁内的蛋白相互作用。 CIAPIN1有一重叠区域包含了NLS，但这个区域的核定位不仅仅是NLS，具体还有什么功能需要进一步的实验来证实。

使用免疫组织化学，免疫荧光，His标记CIAPIN1的方法确定了CIAPIN1的两个主要单位存在于细胞质和细胞核中。在我们以前的亚细胞分离实验中，发现在不同的细胞系中，如HEK293，NIH3T3，QZG和HepaG2，CIAPIN1在细胞质与细胞核中的量近似比率为6：1。共聚焦扫描激光显微镜观察绿色荧光蛋白（GFP）标记的CIAPIN1，同样证实了CIAPIN1存在于细胞质和细胞核中^[20]。

最近，人们从酵母细胞的线粒体中发现了CIAPIN1的表达^[19]。在细胞接受到凋亡信号后，CIAPIN1会与线粒体中Tah18结合，然后阻止细胞色素c释放到细胞质中，抑制细胞死亡。 下文我们会提到，CIAPIN1在线粒体中的作用似乎在癌症进展中发挥关键作用。

总之，我们前期的研究结果表明，细胞质和细胞核中都有CIAPIN1存在，并在人类和小鼠细胞的核仁中富集。这些发现显示了CIAPIN1在细胞中可能的移动轨迹。我们认为在后续的实验中，要充分考虑到不同的细胞周期所处的状态，这样才能更全面的了解到CIAPIN1核定位的机制及意义。

CIAPIN1在不同组织中的表达

CIAPIN1在正常组织中受多种因素的调控，并且已经发现其在大多数组织中都以低表达水平存在^[30]。然而，最近的研究主要集中在了CIAPIN1在某些生理过程中的作用，如胚胎发育，造血细胞发育和增殖，胚胎干细胞自我更新和定向分化等^{[1， 14-17]}。有趣的是，CIAPIN1还在人的心脏，肝脏和胰腺中发现，而这些都是高度分化的组织^[1]。最近，在成人胃粘膜和肾小管细胞中也同样检测到了CIAPIN1的表达^[10-12]。此外，使用低CIAPIN1表达水平的转基因小鼠，证明CIAPIN1是保护造血细胞和器官所必需的，也是维持心肌正常发育所必需的^[1]。

虽然CIAPIN1在正常的组织中都有表达，但是其表达量要远远的低于肿瘤组织。事实上，一些研究已经证明在大多数人类实体瘤和血液恶性肿瘤中都会发现高表达的CIAPIN1^{[7， 13， 31-35]}，例如肝细胞癌，结肠癌，乳腺癌，甲状腺癌和弥漫性B细胞淋巴瘤等。而且在多种良性肿瘤和癌前病变组织中同样可以检测到CIAPIN1的高表达。越来越多的证据表明，癌细胞中CIAPIN1表达的水平与临床病情的发展呈数量相关，并且其表达量可以作为患者预后是否良好的一个标记。最近的几项研究显示，在不同类型的实体瘤和血液恶性肿瘤中，高水平的CIAPIN1表达量可以作为预测肿瘤进展的一个指标^{[13， 32]}。然而，也有其他研究显示在胃癌和肾透明细胞癌这两种人类实体瘤类型中CIAPIN1表达水平很低^[10-12]。因此，有时在关于CIAPIN1表达量在致癌程度和预后检测不一致时，也可能反应出了CIAPIN1两种不同剪接类型的表达差异。

CIAPIN1用于臨床治疗的耐受性

有证据表明CIAPIN1在人类癌细胞的耐药型中起重要作用。Hao 等人首先报道，CIAPIN1是多药耐药（MDR）相关分子^[4]。 研究认为CIAPIN1在胃MDR细胞系SGC-7901 / VCR中的表达水平要远远高于胃亲代细胞系SGC-7901。随后，我们发现转染了CIAPIN1的人胃癌细胞系和白血病细胞系能够免受阿霉素诱导的细胞毒性作用^{[5， 6]}。具体来说，有实验证明，用其特异性siRNA沉默内源性CIAPIN1表达可通过下调MDR-1、Bcl-2和上调Bax而使人胃癌和白血病细胞对化疗药物敏感，但不改变胃癌或白血病细胞中谷胱甘肽-S转移酶活性或谷胱甘肽含量^[5]。另一方面，P-糖蛋白抑制剂可以看作是CIAPIN1特异性siRNA的类似物，可以部分逆转CIAPIN1介导的MDR ，这表明CIAPIN1受多因素的影响调控白血病细胞的MDR表型。

众所周知，抗癌药物通过诱导凋亡而发挥作用。CIAPIN1作为细胞因子诱导的凋亡抑制剂，是否可以直接被长春新碱或阿霉素抑制，并进一步产生细胞存活通路以促进细胞凋亡，这些都需要进一步的研究。我们分别使用长春新碱和阿霉素耐药的人胃癌细胞系，我们发现这两种细胞再使用长春新碱或阿霉素治疗时，几乎对CIAPIN1的表达不产生影响^[5]。然而，我们从长春新碱或阿霉素诱导细胞凋亡反应可以看出，这种机制所诱导的细胞凋亡与CIAPIN1表达水平并不相关。但是，通过敲低CIAPIN1可以促进长春新碱或阿霉素诱导的凋亡作用。因此我们认为长春新碱或阿霉素诱导其耐药的人胃癌细胞系，和CIAPIN1参与的抗凋亡途径是相互独立的。那么，CIAPIN1到底是通过什么样的信号通路来发挥抗凋亡的作用仍需进一步的证实。

CIAPIN1的治疗靶点

近些年来，已使用了很多种专门作用于靶基因治疗癌症的方法，主要包括以下几种：第一，通过使用分子拮抗剂包括反义寡核苷酸核酶或siRNA来抑制癌基因表达;第二，使用小分子抑制剂或肽模拟物抑制癌基因;第三，使用致癌基因显性失活突变体的基因治疗方法或应用致癌基因启动子驱动表达的细胞毒性基因来达到抗癌的目的; 第四，免疫疗法^[5]。

从表面上来看，因为具有抑制肿瘤生长和增强肿瘤细胞对凋亡诱导抗癌剂的反应的双重性质，所以我们似乎要想作用于肿瘤细胞中的CIAPIN1，只能借用腺病毒载体或其siRNA转移到肿瘤细胞中以诱导凋亡和干扰有丝分裂，发挥抗肿瘤的作用。

我们上文已证实，胃癌组织中CIAPIN1的表达量明显高于正常组织。然后，我们使用构建的腺病毒载体，分别在体内和体外研究了CIAPIN1对胃癌细胞增殖的影响。

使用表达人CIAPIN1（Ad-CIAPIN1）和人CIAPIN1特异性siRNA（Ad-CIAPIN1siRNA）的重组腺病毒进行转导，敲低CIAPIN1在胃癌细胞SGC7901和MKN45中表达水平。无论是在体内还是体外，高表达CIAPIN1的胃癌细胞增值会明显减少，而低表达CIAPIN1的胃癌细胞则显示出更快的生长速率。另一方面，CIAPIN1抑制SGC7901和MKN45细胞在软琼脂中形成集落，细胞周期分布实验表明CIAPIN1在G1 / S期诱导细胞分裂。下调CyclyinD1和上调P27都会有助于CIAPIN1改变细胞的周期分布^{[10， 12]}。这项研究表明，CIAPIN1是胃癌细胞增殖的抑制剂，并证明CIAPIN1可能在人类胃癌的发展中发挥重要作用。 He等^[11]人在肾癌研究中得出了类似的结论，发现CIAPIN1在肾透明细胞癌中下调，并且能够有效抑制肾癌细胞生长，充分证明了CIAPIN1是肾癌治疗的一个有效靶点。

另一个值得我们所关注的，抗凋亡分子如何演变为抗肿瘤药物的呢？现在我们一致认为在人实体瘤和血液恶性肿瘤例如肝细胞癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌和弥漫性B细胞淋巴瘤中发现CIAPIN1 的高水平表达^{[7， 13， 31-35]}。我们想确定CIAPIN1是否也可以作为癌基因。在另一个实验中，我们发现CIAPIN1表达水平在大多数肝细胞癌（HCC）患者和HCC细胞系中升高^[7]。研究结果表明，用腺病毒构建的siRNA可以使HCC细胞中CIAPIN1的表达量下降80%，并且具有特异性，说明用腺病毒构建的RNAi是癌症治疗的一个有效方法。此外，HCC细胞增殖和凋亡诱导的阻断以及抑制裸鼠的肿瘤都可以证明这一方法是有效的。在缺乏CIAPIN1表达的正常肝组织中，并不会出现凋亡诱导的现象，这也显示出了RNAi治疗的特异性。当HCC细胞用AdSiCIAPIN1处理4天后，我们观察到所有测试的细胞中处于S期的数量显著减少。S期细胞数量的减少和cyclinD1上调与P27下调呈正相关。有趣的是，除了抑制细胞生长，在HCC细胞中CIAPIN1的表达量也减少了。前期的微阵列分析显示，Bcl-xL和Jak2的表达水平在CIAPIN1缺失小鼠的肝中下调^[1]。我们还发现，被构建好的腺病毒 siRNA转染的HCC细胞中Bcl-2和Bcl-xL下调，而Bax上调，表明Bcl-2家族成员可能参与了细胞凋亡和CIAPIN1量的减少。由于CIAPIN1发挥凋亡作用的分子机制仍不清楚，可能由于不同细胞系有不同的遗传背景，就会存在不同的信号通路。我们的研究结果表明，高表达的CIAPIN1是肝肿瘤细胞增值和存活的主要因素，因此，它可以作为治疗肝癌的一个新靶点。但是，Yan等^[36]人发现CIAPIN1可以下调胃癌细胞中VEGF的表达，说明CIAPIN1通过作用于VEGF介导的血管生成途径抑制胃癌细胞生长，这个结果与上述提到的He等^[11]人在肾癌中得到的结论刚好相反。然而，除了这两篇文章，我们没有看到关于CIAPIN1对血管生成的调节作用的任何其它结论，这些矛盾可能是由CIAPIN1的两种剪接形式造成的，进一步的实验仍然需要确认。

值得注意的是，尽管CIAPIN1的研究在过去五年中取得了很大的进展，但是关于这种新基因仍然有许多未解决的问题。例如在不同的人实体瘤中发现的CIAPIN1表达的差异性，以及它是如何作为不同肿瘤类型中的癌基因或肿瘤抑制剂的。这种新的抗凋亡基因的基本生物功能仍不清楚，寻找其相互作用的分子已成为未来研究的一项紧迫任务，以证实它的功能。

结论

CIAPIN1是一个具有双重性质的蛋白，它既是细胞凋亡的抑制剂，又在细胞分裂中起重要作用。由于其在肿瘤细胞和正常细胞中表达的差异性，CIAPIN1現在是热门的抗癌治疗新靶点。目前的研究策略主要是干扰CIAPIN1的表达和功能，而且都得出了不错的结果，一是CIAPIN1在体内和体外都能抑制肿瘤的生长，二是能够使癌细胞自发诱导凋亡。令人高兴的是，迄今为止，还未发现抗CIAPIN1治疗在体内实验模型中有细胞毒性作用。然而，也有一些研究表明，CIAPIN1在一些特定的恶性肿瘤组织，如胃癌和肾癌组织中与其正常对照相比表达水平较低，这些疑问可以通过进一步研究CIAPIN1的不同剪接形式或其基本生物功能来解决。 基于上述所面临的问题，CIAPIN1作为人类肿瘤治疗的靶点还需要很长一段时间的探索。总而言之，正因为CIAPIN1能够特异性的干扰肿瘤细胞，作为抗癌治疗的一个新靶点，相信将来可以应用于不同的肿瘤类型。

虽然不少实验都证明了CIAPIN1在细胞凋亡和细胞分裂中具有的双重功能，但是它是否确切地在正常和癌细胞中执行这些功能，仍然存在一定地争议。在动物模型中，靶向CIAPIN1用于癌症治疗的证据表明其对正常细胞的毒性很小，说明在正常和癌症组织中调节CIAPIN1的表达和功能的机制肯定是不一样的。然而，正是因为它在正常组织中也具有一定地功能，尤其是对正常造血和免疫系统的破坏是不容忽视的。因此，从分子水平上研究CIAPIN1的特征肯定会提高靶向治疗癌症的成功率。只有这样才能更好弄清CIAPIN1对正常和癌症组织的影响差异，最大限度的在不影响正常组织的前提下，破坏癌症组织。所以，现在流行的主要观点是，针对CIAPIN1的两个主要功能，应该在正常组织和癌症组织中分别对待，以发挥它最大的靶向功能。今后我们还需要进一步的工作，证实CIAPIN1在抑制不同信号通路中的作用，从诊治肿瘤的角度，开发CIAPIN1作为细胞凋亡诱导剂的抗癌活性。

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