针对免疫检查点的乳腺癌治疗研究进展

阮佳莹

【摘  要】乳腺癌是我国临床一种比较常见的恶性肿瘤疾病，而免疫治疗是近年来备受关注的一种肿瘤治疗方式，在乳腺癌临床领域有关专家已经对其进行了广泛且深入的研究。本文介绍了细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）以及程序性细胞死亡蛋白1/PD配体1（PD-1/PD-L1）这三种比较常见的乳腺癌免疫检查点，并探索了单克隆抗体的单一与联合治疗、单克隆抗体与化疗方式结合、单克隆抗体与放射治疗结合等直接阻断免疫检查点的治疗方式以及针对PD-L1的单克隆抗体和针对PD-L1的基因靶向治疗等间接阻断免疫检查点的治疗方式。

【关键词】免疫检查点;乳腺癌;治疗研究

【中图分类号】R574.62      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2019）01-0246-02

乳腺癌是指发生于人体乳腺上皮组织中的一种恶性肿瘤疾病，其中99%的患者为女性，1%的患者为男性，在我国乳腺癌已经成为一个重要的公共卫生安全问题，其发病率长期居于女性恶性肿瘤疾病的首位[1]。免疫治疗是指通过肿瘤抗原对机体免疫功能进行调节，从而提升机体的抗肿瘤免疫作用并抑制肿瘤细胞快速生长扩散的一种新型肿瘤疗法，主要包括活化肿瘤T细胞、浸润肿瘤细胞以及杀伤肿瘤细胞三个环节，与传统的放疗、化疗等手术方式相比，其可以使人体免疫系统变成肿瘤细胞的有效攻击武器[2]。近年来随着肿瘤医学事业的不断进步，免疫治疗已经成为乳腺癌临床中最为常用的治疗方式之一，同时免疫检查点也逐渐成为乳腺癌的新治疗靶位，基于此，本综述对针对免疫检查点的乳腺癌治疗研究进展进行了总结。

1 乳腺癌中的主要免疫检查点

1.1 细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）

CTLA-4是T细胞表面的一种的跨膜受体和抑制性分子，与CD28共享B7分子配体，同时与B7-1和B7-2配体结合后对T细胞有着明显的抑制活化作用，其是临床上最早开始研究的免疫检查点[3]。从临床情况看，乳腺癌老年患者的CTLA-4表达相对更多，其会减少HLA-DR、CD86以及CD80等共刺激分子的细胞表达，进而使细胞毒性淋巴细胞（CTLs）的免疫功能出现抑制。针对CTLA-4进行乳腺癌治疗不仅可以对CTLA-4肿瘤细胞的增殖进行直接抑制并使其逐步凋亡，也可以促进树突细胞与CTLs细胞功能的恢复，目前与之相应的ipilimumab药物也已经研发成功并在临床上得到了较为广泛的使用[4]。

1.2 淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）

LAG-3也被称作CD223，是一种含有498个氨基酸的跨膜蛋白，其配体为MHC-Ⅱ，主要表达于活化或调节性的T细胞上，通过扩增初始T细胞、记忆T细胞活化以及促进产生IL-10细胞因子等调节方式可以达到良好的抑制免疫作用[5]。与CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点相比，LAG-3的免疫作用虽然比较弱，但却有着更高的安全性并且能够与PD-1产生协同作用，提高免疫细胞的耐受力，使T细胞快速耗竭，同时临床上也已经证实将抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体进行联合应用能够产生显著的疾病治疗效果。

1.3 程序性细胞死亡蛋白1/PD配体1（PD-1/PD-L1）

PD-1是在活化T细胞上表达的一种免疫抑制性受体，属于B7-CD28免疫球蛋白超家族协同刺激分子，而PD-L1则是PD-1的配体，被广泛表达于B细胞、活化T细胞、上皮细胞、抗原提呈细胞等多种类型的肿瘤细胞中[6]。近年来随着CTLA-4免疫检查点的临床研究不断取得进展，PD-1和PD-L1的临床研究也越来越受到医学人员的关注。通过PD-1和PD-L1的结合可以对T细胞的活化和增殖环节以及其他细胞因子的表达与分泌产生有效的抑制作用，进而降低抗肿瘤免疫活性，防止肿瘤免疫逃避[7]。目前PD-1/PD-L1阻断通路已经被用于肺癌、膀胱癌以及黑色素瘤等肿瘤疾病的临床治疗中并且临床结果也显示其具有显著的应用价值，在乳腺癌领域也已经研发出了与之对应的nivolumab、pembroliaumab等治疗药物。

2 以免疫检查点为基础治疗乳腺癌的进展策略

2.1 直接阻断免疫检查点

2.1.1 单克隆抗体的单一与联合治疗

单克隆抗体单一治疗的方式主要是将单克隆抗体与免疫检查点分子进行结合并组织受体配体的结合，以达到抑制免疫检查点通路的目的，目前针对CTLA-4的tremelimumab等单克隆抗体药物以及针对PD-1的atezolizumab等单克隆抗体药物在临床上已经被用于治疗肺癌等肿瘤疾病，但在乳腺癌临床治疗中则还处于研究起步阶段[8]。单克隆抗体联合治疗与单克隆抗体单一治疗相比具有更加持续和更加显著的临床效果，PD-1单克隆抗体联合Tim-3单克隆抗体可以充分发挥协同作用以提高T细胞功能，PD-1单克隆抗体联合CD73或联合A2aR可以有效阻断细胞外腺苷通路的激活并抑制乳腺癌细胞的无限增长。

2.1.2 单克隆抗体与化疗方式结合

化疗是临床上最常用的一种肿瘤治疗方式，对各种类型的肿瘤疾病都具有一定效果，其治疗原理主要是通过细胞毒性药物来对肿瘤产生作用。而乳腺癌的化学治疗方式主要有CMF化疗、NE化疗以及TAC化疗等方案，免疫检查点通路则能够提高乳腺癌患者对各种化疗药物的临床耐受程度，因此單克隆抗体与化疗方式相结合也成为乳腺癌治疗的一个重要研究进展方向[9]。Tremelimumab与依西美坦相联合治疗ER晚期乳腺癌疾病时，能够有效抑制T细胞的活化作用并促进Treg的降低下调。

2.1.3 单克隆抗体与放射治疗结合

放射治疗是指通过物理射线来对恶性肿瘤细胞进行杀灭清除，与常规药物治疗不同，其是以现代高科技手段为基础的一种局部治疗方式，在乳腺癌领域，放射治疗主要适用于经过根治术或改良根治术治疗的患者或经过保留乳房术治疗的患者。总体来看，当前单克隆抗体与放射治疗相结合的治疗方式还处于较为基础的研究阶段，临床试验相对也更少，其中针对CTLA-4的ipilimumab药物与冷冻疗法联合对乳腺癌早期患者具有较为显著的效果，可以有效激活血清T淋巴细胞并提高CD8/Treg的比值，同时ipilimumab与tremelimumab联合放射治疗在小鼠试验中也有较显著的临床效果，能够促进免疫细胞的凋亡。

2.2 间接阻断免疫检查点

2.2.1 针对PD-L1的单克隆抗体

针对PD-L1的单克隆抗体的治疗原理与单克隆抗体单一或联合应用的治疗原理基本相同，其中atezolizumab以及avelumab都属于针对PD-L1的人源化单克隆抗体。经临床调查研究发现，atezolizumab药物在Ⅰa期乳腺癌患者临床试验中的总体客观应答率为20%，24周后无进展生存期的患者只占26%，而在实验后期阶段已经有高达76%的患者出现应答，并且患者在整体治疗过程中均表现出较好的药物耐受性;但avelumab在Ⅰb期乳腺癌患者临床试验中的总体客观应答率则只有5.2%，这可能与药物应用方法以及患者樣本数量有关。

2.2.2 针对PD-L1的基因靶向治疗

临床研究发现，在MDA-MB-231细胞模型中对PD-L1通过siRNA进行干扰后，PD-L1的蛋白表达水平降低了约70%，这表明针对PD-L1的基因靶向治疗对乳腺癌患者具有确切且显著的临床治疗效果。但同时随着免疫检查点IgG抗体的不断积累以及正常免疫耐受的被打破，患者也很可能出现头部疼痛、食欲不振等非特异性反应症状以及皮肤瘙痒、肺炎或白癜风等免疫相关反应症状，甚至部分患者还会出现致死性的过敏反应，对于基因靶向治疗来说其则主要面临着脱靶效应的临床难题，需要引起医务人员的重视与关注。

3 结语

阻断免疫检查点能够有效改善T细胞疗法面临的免疫抑制情况，促进患者抗肿瘤免疫力的快速恢复，对乳腺癌的疾病预后具有重要意义，但这一方式中的许多药物都还处于临床实验室的研究阶段，在实际应用中很容易遇到副作用、反应率低以及治疗时间难以把控等问题，因此针对免疫检查点的乳腺癌治疗还需作进一步的研究和探索。

参考文献

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