CLAG方案对初治诱导失败和难治复发急性髓系白血病患者疗效和预后评估

杜苑苑

【摘要】 目的：探讨CLAG方案对初治诱导失败和难治复发急性髓系白血病（AML）患者疗效和预后评估。方法：回顾性分析笔者所在医院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治诱导失败和6例难治复发AML患者的临床资料，采用克拉屈滨+阿糖胞苷+GCSF进行治疗，对效果和预后进行评估。结果：6例形态学完全缓解，2例部分缓解，2例未缓解，治疗有效率为80%。10例均出现4级白细胞减少、血小板减少和不同部位的感染。治疗后总生存时间为（19.87±3.21）个月，无复发生存时间为（13.27±3.02）个月，随访2年期间4例死亡。结论：CLAG方案对初治诱导失败和难治复发AML患者短期缓解疗效好，但仍应桥接异基因造血干细胞移植以获得长期疗效。

【关键词】 急性髓系白血病; CLAG方案; 治疗效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.24.010 文獻标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）24-00-02

【Abstract】 Objective：To explore effects and prognosis of CLAG scheme in the treatment of the first time induced non-remission and refractory recurrent acute myeloid leukemia.Method：The clinical data of 4 cases of the first time induced non-remission acute myeloid leukemia patients and 6 cases of refractory recurrent acute myeloid leukemia patients admitted to the hospital of the author from January 2015 to January 2016 were retrospectively analyzed.Cladribine combined with Cytarabine and GCSF was used for treatment，and the effects and prognosis were assessed.Result：6 patients obtained morphological complete remission，2 patients obtained patial remission，2 patients were not remit，and the treatment efficiency was 80%.Grade 4 neutropenia and thrombocytopenia in 10 patient，with infection in different parts.The overall survival time after treatment was （19.87±3.21）months，the recurrence-free survival time was （13.27±3.02） months，and 4 patients passed away during follow-up.Conclusion：The scheme of CLAG in the treatment of the first time induced non-remission and refractory recurrent acute myeloid leukemia has good short-term efficacy，however，it is still necessary to obtain long-term efficacy that bridging allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

【Key words】 Acute myelogenous leukemia; CLAG scheme; Therapeutic effect

First-authors address：Guangdong Second Provincial General Hospital，Guangzhou 510317，China

急性髓系白血病（AML）是一种常见的成人急性白血病，主要特征是骨髓中未成熟的髓系原始细胞异常分化和增殖，属于恶性克隆性疾病之一[1-3]。患者经一或二个疗程足量诱导化疗未完全缓解则为治疗失败，再用相同方案诱导，未缓解发生率较高，需立即调整治疗方案[4]。AML患者复发行再次诱导治疗不缓解的概率也相当高[5]。两者均属于难治AML，是临床血液科医师面临的较为棘手的问题[6]。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐CLAG方案为难治AML的一线挽救性疗法[7-8]。本研究选取笔者所在医院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治诱导失败和6例难治复发AML患者为研究对象，采用上述方案进行治疗，评估临床效果及预后，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院于2015年1月-2016年1月收治的4例初治诱导失败和6例难治复发AML患者为研究对象。男6例，女4例;年龄12～50岁，中位年龄37岁;4例初治诱导失败患者为经1～2个足量标准诱导化疗未获得CR的患者，6例复发患者中早期复发、晚期复发各3例。所有患者经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学（MICM）确诊。按美国国立综合癌症网络（NCCN）危险分层：低危组1例，中危组3例，高危组6例。

1.2 方法

均采用CLAG方案：克拉屈濱+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子（GCSF）。克拉屈滨（生产企业：海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20052240）5 mg/m2，第1～5天静脉滴注;阿糖胞苷（生产企业：济南市嘉格生物科技有限公司，批准文号：H20080412）2 g/m2，第1～5天静脉滴注;GCSF 300 μg/d，第0～5天皮下注射。共化疗5 d。化疗结束后定期对所有患者的血常规和肝肾功能进行检测，当HGB<60 g/L或出现贫血症状时输注红细胞，PLT<20×109/L或有出血表现时输注血小板，中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×109/L时应用GCSF并转入无菌病房[9]。化疗开始时预防性使用抗真菌药物伏立康唑分散片（生产企业：扬子江药业，批准文号：H20140144），口服，200 mg/次，2次/ d。治疗结束后对患者进行随访，随访时间为2年。

1.3 观察指标及评价标准

血常规恢复正常并停用GCSF 3 d后复查骨髓象。疗效评价标准为：形态学完全缓解（CR）：骨髓穿刺涂片中原始细胞<5%（至少计数200个有核细胞），无Auer小体的原始细胞或无髓外白血病持续存在，脱离输血，中性粒细胞绝对计数∶1.0×109/L，血小板∶100×109/L;形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复（CRi）：除仍有中性粒细胞减少（<1.0×109/L）或血小板减少（<100×109/L）外符合CR所有标准;部分缓解（PR）：血细胞计数符合CR标准，骨髓原始细胞比例为5%～25%（同时较治疗前下降50%以上）;未缓解（NR）：治疗失败，未达到上述标准[10]。治疗有效率=（CR+CRi+PR）/总例数×100%。监测并观察患者不良反应发生情况。化疗结束后对患者进行随访，随访时间为2年，记录患者的总生存时间（OS）、无复发生存时间（RFS）和生存情况。

2 结果

2.1 10例患者疗效

5例CR，1例CRi，2例PR，2例NR，治疗有效率为80%（8/10）。

2.2 10例患者不良反应

所有患者均出现明显骨髓抑制，4级白细胞减少和血小板减少，并在骨髓抑制期出现发热，6例发生败血症，经积极抗感染及输注红细胞、血小板等支持治疗，病情均得到控制，所有患者均未发生肝肾功能损害。

2.3 10例患者随访结果

治疗后，有4例进行异基因造血干细胞移植，均存活至今。随访期间有4例死亡，均为未进行移植患者。10例患者总生存时间为（19.87±3.21）个月，无复发生存时间为（13.27±3.02）个月。

3 讨论

患者经1或2个疗程足量诱导化疗未完全缓解则为治疗失败，属于难治AML。AML复发后，再次诱导治疗难度相当大，临床称为复发难治AML，再次完全缓解及总生存率均较低，低于30%。克拉屈滨+阿糖胞苷+GCSF的组合被美国国家综合癌症网络指南推荐为以上两类患者的治疗方案，简称CLAG方案。

抗核苷类似物克拉屈滨，最早用于毛细胞白血病和侵袭性淋巴瘤，后逐渐开始用于治疗AML，药物本身具有细胞毒作用，可直接诱导白血病细胞凋亡[11]。此外，克拉屈滨可抑制腺苷脱氨酶降解，提升细胞对阿糖胞苷摄取量，从而增强阿糖胞苷的细胞毒性，达到杀死肿瘤细胞的目的[12]。两者具有良好的协同作用[13]。

鉴于克拉屈滨具有良好的抗肿瘤增殖功效，国外研究采用CLAG方案进行临床研究，取得了良好的结果。Robak等[13]研究20例复发难治AML患者，其中10例完全缓解，2例部分缓解，有效率达60%。随之国内也出现较多相关研究，茹丽娟等[14]研究8例复发难治AML患者，其中5例完全缓解，1例部分缓解，有效率为75%，总生存时间为9.5（2～18）个月。Duan等[15]研究33例复发难治AML患者，其中26例完全缓解，有效率为78.8%。本研究的疗效结果与上述相近，6例形态学完全缓解，2例部分缓解，治疗有效率为80%。此外，本研究还对CLAG方案的不良反应及预后做了进一步研究，发现10例患者在骨髓抑制期均出现中性粒细胞减少和血小板减少，6例发生败血症，可见CLAG方案的骨髓毒性较强，但也能够控制，经积极抗感染及支持治疗后，均安全度过骨髓抑制期，安全性较高。随访结果显示，10例患者治疗后的总生存时间为（19.87±3.21）个月，无复发生存时间为（13.27±3.02）个月。随访期间死亡4例，6例患者均具有较长及较高质量的生存期，其中4例均在完全缓解后进行异基因造血干细胞移植，均存活至今，提示患者在缓解后应当及早行异基因造血干细胞移植。

综上所述，CLAG方案对初治诱导失败和难治复发AML患者短期缓解疗效好，但仍应桥接异基因造血干细胞移植以获得长期疗效。

参考文献

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（收稿日期：2019-04-01） （本文编辑：李盈）