烟碱-苹果酸盐制备及晶体结构理论分析

李志强 黄江华 雷萍 郑绪东 韩敬美 尚善斋 王程娅 龚为民 汤建国 李晖

摘要：以探究烟碱-苹果酸盐晶体结构为目的，采用溶液反应法制备获得烟碱-苹果酸盐，溶液重结晶得到烟碱-苹果酸盐的单晶体。通过单晶X射线衍射分析法解析得到烟碱-苹果酸盐由一个加氢的烟碱阳离子（二价）与一个苹果酸阴离子（二价）组成，其化学计量式为C HzoNzOs，其中烟碱与苹果酸分子以离子键和氢键结合。晶胞参数为：正交晶系，P2₁2₁2₁空间群，a=7.629 3（16）A，b=8.1604（12）A，c=24.030（4）A，α=β=γ=90.00°。相互作用能分析结果表明：在以烟碱为中心，3.8A距离范围内，烟碱分子与周围分子存在12种不同的相互作用能。其中，烟碱分子与最近的苹果酸分子由于形成N2-H2…O2氢键而具有最大的总相互作用能（-23.4kJ/mol）。能量框架研究结果表明：烟碱-苹果酸盐总体能量框架主要由形如正方体的能量框架单体组合而成，在正方体能量框架单体内部有较小的相互作用能（圆柱体半径较小）连接。该研究制备得到烟碱-苹果酸盐及其单晶体，通过实验与理论分析相结合的方式，系统分析烟碱-苹果酸盐的晶体结构，探究共晶中烟碱与苹果酸分子间的相互作用关系。

关键词：烟碱;苹果酸;共晶;晶体结构;能量框架

中图分类号：O641.3 文献标志码：A 文章编号：1674-5124（2019）10-0053-09

收稿日期：2019-06-19;收到修改稿日期：2019-08-23

基金项目：云南省基础研究-青年基金项目（2017FD238）;云南中烟科技计划组重大专项（2018XY01）

作者简介：李志强（1986-），男，云南楚雄州人，工程师，硕士，主要从事新型烟草制品研究。

通信作者：汤建国（1974-），男，湖南玩江市人，高级工程师，博士，研究方向为新型烟草制品研发。

doi：10.11857/j.issn.1674-5124.2019060055烟碱-苹果酸盐制备及晶体结构理论分析

李志强 黄江华 雷萍 郑绪东 韩敬美 尚善斋

王程娅 龚为民 汤建国 李晖

摘要：以探究烟碱-苹果酸盐晶体结构为目的，采用溶液反应法制备获得烟碱-苹果酸盐，溶液重结晶得到烟碱-苹果酸盐的单晶体。通过单晶X射线衍射分析法解析得到烟碱-苹果酸盐由一个加氢的烟碱阳离子（二价）与一个苹果酸阴离子（二价）组成，其化学计量式为C HzoNzOs，其中烟碱与苹果酸分子以离子键和氢键结合。晶胞参数为：正交晶系，P2₁2₁2₁空间群，a=7.629 3（16）A，b=8.1604（12）A，c=24.030（4）A，α=β=γ=90.00°。相互作用能分析结果表明：在以烟碱为中心，3.8A距离范围内，烟碱分子与周围分子存在12种不同的相互作用能。其中，烟碱分子与最近的苹果酸分子由于形成N2-H2…O2氢键而具有最大的总相互作用能（-23.4kJ/mol）。能量框架研究结果表明：烟碱-苹果酸盐总体能量框架主要由形如正方体的能量框架单体组合而成，在正方体能量框架单体内部有较小的相互作用能（圆柱体半径较小）连接。该研究制备得到烟碱-苹果酸盐及其单晶体，通过实验与理论分析相结合的方式，系统分析烟碱-苹果酸盐的晶体结构，探究共晶中烟碱与苹果酸分子间的相互作用关系。

关键词：烟碱;苹果酸;共晶;晶体结构;能量框架

中图分类号：O641.3 文献标志码：A 文章编号：1674-5124（2019）10-0053-09

收稿日期：2019-06-19;收到修改稿日期：2019-08-23

基金項目：云南省基础研究-青年基金项目（2017FD238）;云南中烟科技计划组重大专项（2018XY01）

作者简介：李志强（1986-），男，云南楚雄州人，工程师，硕士，主要从事新型烟草制品研究。

通信作者：汤建国（1974-），男，湖南玩江市人，高级工程师，博士，研究方向为新型烟草制品研发。

0 引言

烟碱（nicotine）是烟草制品中含量最丰富的天然生物碱[1]，是人类吸烟的主要动因。大量有机物的运用为烟草提供了全新的烟碱引入形式，从而开发出能持续提供生理满足感，具备一定提味增香，且对人体健康危害减少的新型烟草制品。探究烟碱与有机酸的结合或相互作用情况，能有助于筛选新型烟碱添加形式。国内外对烟碱盐的合成已有相关的研究报道。早在20世纪90年代初期，基于尼古丁易于成盐的性质，开展了尼古丁苦味酸盐和尼古丁硅钨酸盐的制备研究工作[2]。Smith等[3]报道了尼古丁分别与3，5-二硝基水杨酸（DNSA）和5-磺基水杨酸（5-SSA）形成1：1摩尔比的质子转移盐及晶体结构。目前，针对烟碱-苹果酸盐的制备及晶体结构均未报道。苹果酸是人体必需的一种有机酸，味道柔和（具有较高的缓冲指数），具有特殊香味，是一种低热量的理想食品添加剂[4-5];因此，苹果酸也是一种潜在的有助于提高新型烟草制品感官质量的添加成分。不同结合方式和晶体结构，其结构中分子排列和相互作用的不同，将会导致共晶本身物理性质的差异，如密度、溶解度、稳定性、溶出速率和熔点等。所以，研究烟碱与苹果酸的结合情况，制备共晶并研究其晶体结构，可为新型烟草制品的配方开发提供理论指导和技术支撑。

本文采用溶液反应重结晶的方法制备获得烟碱-苹果酸盐，利用UN、FT-IR、TG/DSC、XRD、¹H-NMR等[6]手段对产物进行表征，利用单晶X射线衍射[7]解析烟碱-苹果酸盐的晶体结构，探明了共晶分子的空间构型和分子间的非共价相互作用方式。利用CrystalExplorer软件中“能量框架”[8]模块，从理论上系统地分析了共晶中烟碱与苹果酸分子的相互作用能，将分子间作用能转化为框架结构，使分子间作用能关系实现了可视化。本文的研究结果，对深刻认识烟碱-苹果酸盐结构及分子间相互作用关系具有参考价值。

1 实验部分

1.1 试剂及仪器

烟碱（见图1（a））标准品购自加拿大TRC化学品公司，纯度≥99%;苹果酸（见图1（b））标准品购自成都化夏化学试剂有限公司;乙醇和乙酸乙酯为分析纯，由成都科龙化工试剂厂提供;水为自制的三次蒸馏水。

紫外一可见分光光度计为TU1901型（中国北京普析通用仪器有限责任公司）;傅里叶红外光谱仪为Nicolet 6700型（美国赛默飞科技有限公司）;热重分析为TG209F1 Iris型热重分析仪（德国耐驰仪器制造有限公司）;示扫描量热仪为DSC 8500型差示扫描量热仪（美国珀金埃尔默公司）;粉末X射线衍射仪为X' Pert PRO衍射仪（荷兰帕纳科分析有限公司）;单晶X射线衍射仪为CD Xcalibur Nova型X-射线单晶衍射仪（英国牛津仪器公司）;差核磁共振波谱仪为AV Ⅱ-400型核磁共振波谱仪（德国布鲁克公司）。

1.2 方法及条件

采用溶剂挥发法[9]制备烟碱-苹果酸盐单晶体。将苹果酸2.83g加入5mL乙醇溶液，并用水浴加热（60℃）溶解制成饱和溶液，随后充分搅拌并滴加3.228mL烟碱（摩尔比1：1），控制pH在5.8左右。再加入6mL乙酸乙酯使之出现乳白色浑浊，继续搅拌（450r/min）反应3h后在室温下静置12h。最后，将过滤得到的固体进行干燥，得到微黄色粉末。取一定量上述反应中得到的微黄色粉末状固体溶于乙醇中，于室温避光条件下，缓慢挥发溶剂，在避光条件下重结晶，得到高纯度的烟碱-苹果酸单晶体产物。

仪器测定条件。紫外光谱法：分别将苹果酸、烟碱、烟碱-苹果酸固体产物溶解在水中，测量190350nm之间的紫外吸收峰。红外光谱法：红外光谱实验以空气为背景，采用KBr压片法测量，每次对于信号进行64次扫描累加，测定的频率范围为4000～400cm^-1。热重分析法（TGA）：N₂保护，气体流量为20mL/min，检测温度范围为30～600℃，升温速率为10℃/min，取5.0～8.0mg样品置于敞口陶瓷坩埚中检测。差示扫描量热法（DSC）：N₁保护，气体流量为20mL/min，检测温度范围为40～300℃，升温速率为10℃/min，取3.0～5.0mg样品置于40μL氧化铝坩埚中检测。粉末X射线衍射法（PXRD）：Cu-Ka射线，I_Kα2=I_Kα1=0.5，λ₁=1.540 598，λ₂=1.544426，管压为40kV，管电流为40mA，发散狭缝1°，防散狭缝为2°，扫描范围2θ=4°～50°，扫描步长为0.02626（2θ），扫描速度为30ms/step。单晶X射线衍射法（SXRD）：采用Mo-Ka射线（λ=0.71073），温度293.15K，扫描范围θ=3.13°～26.37°，晶体结构解析和精修采用Olex2-1.1软件完成。核磁共振氢谱：核磁共振氢谱采用Agilentl100-400MHz型核磁共振仪测定，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标。测定烟碱、苹果酸和烟碱-苹果酸结合产物的核磁共振一维氢谱。

烟碱-苹果酸盐晶体结构的理论分析，利用CrystalExplorer软件中‘能量框架”模块。分析过程中，所使用的晶体结构数据为单晶X射线衍射法解析得出，未经过进一步的优化处理。能量框架是建立在分子间作用能基础上的能够可视化识别晶体结构中分子间能量关系的工具[10]。文中利用B3LYP/6-31G（d，p）水平[11]，指定一个烟碱或苹果酸分子，将该分子周围3.8A距离内所有分子作为相互作用能量分析对象，进行分子间作用能的分析。最后，通过圆柱体表示分子间相互作用能（圆柱体半径与作用能大小成正比），构建烟碱-苹果酸共晶晶体结构“能量框架”。能量框架中比例因子为200，相互作用能量小于20kJ/mol被忽略。

2 结果与讨论

2.1 紫外光谱分析

单一苹果酸、单一烟碱及烟碱-苹果酸固体产物的紫外吸收如图2所示。从图中可以清晰看出，固体苹果酸在260mm处没有紫外吸收，烟碱的吸收峰是在262nm和208nm，产物的吸收峰在260mm和202nm。对比产物和单一烟碱，产物的峰均有略微的蓝移，可能是苹果酸的酸性导致。另外产物中260nm的特征吸收峰说明在得到的固体产物溶解后存在烟碱[12]。说明很有可能有烟碱-苹果酸结合产物的生成。

2.2 红外光谱分析

单一苹果酸、单一烟碱及烟碱-苹果酸固体产物的红外光谱如图3所示。从图中可以看出，3种样品的主要官能团特征红外吸收频率都集中在3000～2800cm^-1，1700～1500cm^-1，1500～800cm^-1等頻率区间。对比单一烟碱、单一苹果酸和烟碱-苹果酸产物红外光谱中的出峰位置，烟碱-苹果酸产物红外光谱中的1700cm^-1特征吸收峰对比苹果酸本身1750cm^-1的特征吸收峰有一定位移，说明梭基参与了反应，很可能已经成盐。3550cm^-1左右的羧酸中的O-H伸缩振动峰向3450cm^-1处偏移，进一步说明羧酸参与了反应[13]。

2.3 热重/差示扫描量热法

热分析是共晶盐形成的有效分析方法[14-15]。热分析研究均采用10℃/min的加热速率，从40℃测量至300℃。经过数据处理，得到3种样品的TG图（见图4（a））和DSC图（见图4（b））。热重测试结果表明，单一烟碱在70～175℃范围有缓慢失重，从175℃开始失重速度加快，到250℃几乎没有残余物质。同理，热重结果显示苹果酸从120～210℃均有缓慢失重，从210℃开始失重速度加快，到280℃几乎没有残余物质。而烟碱-苹果酸结合产物在100～180℃区间有一个缓慢失重过程，在180～260℃加速失重分解，在260℃几乎没有残余物质。说明烟碱和苹果酸结合产物存在相互作用，形成了共晶盐复合物，使得该样品的开始失重点和失重完成点都有一定程度的变化。

DSC曲线表明，单一烟碱在245℃左右，吸热速率达到最大值，说明单一烟碱在245℃附件剧烈气化;苹果酸在109℃左右，吸热速率达到局部峰值，这是苹果酸中的水分吸热气化造成的，在274℃左右，吸热速率又达到峰值，说明苹果酸在274℃附近发生剧烈气化;而烟碱-苹果酸结合产物在120℃和200℃左右吸热速率峰值，烟碱-苹果酸结合产物的剧烈气化温度皆低于单一烟碱和单一苹果酸，说明烟碱和苹果酸形成的复合物气化温度降低。

2.4 粉末X-射线衍射法（PXRD）分析

单一苹果酸和烟碱-苹果酸盐的PXRD谱图如图5所示，各自主要峰位如表1所示。分析对比可知，相比于单一苹果酸，烟碱-苹果酸盐的特征衍射峰发生显著变化，有大量新峰生成以及旧峰消失[16-17]。因此，烟碱与苹果酸反应，生成烟碱-苹果酸盐的结果得到证实。

2.5 核磁共振氢谱分析

核磁共振是分析药物共晶最有力的方法之一[18]。单一苹果酸、单一烟碱及烟碱-苹果酸固体产物的核磁共振氢谱如图6所示。结果为单一烟碱：1H NMR（400MHz，DMSO-d6），δ：8.47（d，1H，C5-H），8.45（dd，1H，Cl-H），7.72（dt，1H，C3-H），7.35（qd，1H，C2-H），3.15（td，1H，C9-Ha），3.09（t，1H，C6-H），225（t，1H，C9-Hb），2.16（m，1H，C7-Hb），2.06（s，3H，CH3），1.84（m，1H，C8-Ha），1.75（m，1H，C8-Hb），1.58（m，1H，C7-Ha）。单一苹果酸：1HNMR（400MHz，DMSO-d6），δ：12.423（s，2H，COOH），5.415（s，1H，OH），4255（q，1H，C2-H），2.580（d，1H，C3a-H），2.426（d，1H，C3b-H）。

通过分析烟碱、苹果酸和烟碱-苹果酸结合产物的核磁共振氢谱图，烟碱-苹果酸结合产物的核磁图谱上的羧基峰明显消失，且产物的峰对比两者的叠加有一定的位移。说明产物中的烟碱和苹果酸上的氢原子的化学环境有一定的改变，即烟碱和苹果酸反生了反应。

2.6 单晶结构分析

烟碱-苹果酸盐晶体学参数如表2所列，烟碱-苹果酸共晶体属斜方晶系，P2₁2₁2₁空间群。图7所示为烟碱-苹果酸盐的晶胞，可以看到一个晶胞中包含4个烟碱阳离子和4个苹果酸阴离子。

烟碱-苹果酸共盐结构中所含离子键和氢键如图8所示，具体参数列于表3中。烟碱-苹果酸盐晶体结构中含1种离子键（N2412…01）fn 5种氢键（05-H5A…01，05-H5A…02，C1-H1…O2，C8-H8B…O4和C10-H10B…O4），这些作用力维系了烟碱-苹果酸盐晶体结构的稳定。

图9为烟碱-苹果酸盐晶体结构堆积图。烟碱离子和苹果酸离子间次排为两列，两列之间以离子键和氢键相连接构成一个循环单元。不同的循环单元之间没有氢键相连，只靠分子间作用力堆积而成。整体构成了一个层状结构。

图10为制得的烟碱-苹果酸盐的粉末衍射图样与单晶结果通过mercury模拟结果对比图。实测烟碱-苹果酸盐产品的粉末衍射图样为红色线，单晶模拟结果为黑色线。从图中可知，两者之间主要出峰位置均吻合较好，说明制得的烟碱-苹果酸盐产品的结构确为单晶解析结果所示结构，同时也说明晶体结构的单晶衍射解析结果合理及可靠。烟碱-苹果酸盐产品的粉末衍射图样显示，其在29值为7.340，12.14°，14.71°，15.45°，15.99°，16.28°，17.49°，18.28°，18.75°，19.35°，21.70°，22.15°，23.25°，24.38°，24.68°，25.04°，25.78°，26.33°，27.64°，28.10°，28.83°，29.73°，30.49°，和30.93°等处有衍射吸收峰，这也为后续烟碱-苹果酸盐产品的鉴定提供了一种快速的分析方法。

2.7 作用能及能量框架分析

利用CrystalExplorer软件中“相互作用能”和“能量框架”模块，从理论上系统地研究了烟碱-苹果酸盐晶体中分子间的作用方式和作用能的大小。利用CrystalExplorer软件分析可以得到的相互作用能主要包括静电能（E_ele）、极化能（E_pos）、色散能（E_dis）和排斥能（E_rep）。總相互作用能（E_tot）可由如下公式计算：

Etot=k_eleE_ele+k_polE_pol+k_disE_dis+k_repE_rep（1）其中k_ele=1.057，k_pol=0.740，k_dis=0.871，k_rep=0.618[6]。

利用B3LYP/6-31G（d;p）波函数，指定一个烟碱分子，将该分子周围3.8A距离内所有分子作为相互作用能量分析对象，进行分子间作用能的分析。分析得到如图11所示的能量关系图以及如表4所示的相互作用能数据。图11中不同颜色分子代表着与中心烟碱分子具有不同的相互作用能（分别从a轴、b轴和c轴方向观看）。分析表3和图11可知，在以烟碱为中心，3.8A距离范围内，烟碱分子与周围分子存在12种不同的相互作用能。其中，烟碱分子与最近的苹果酸分子由于形成N2-H2…O2氢键而具有最大的总相互作用能（-23.4kJ/mol）。

利用B3LYP/6-31G（d，p）波函数，指定一个苹果酸分子，将该分子周围3.8A距离内所有分子作为相互作用能量分析对象，进行分子间作用能分析。分析得到如图12所示的能量关系图以及如表5所示的相互作用能数据。图12中不同颜色分子代表着与中心苹果酸分子具有不同的相互作用能（分别从a轴、b轴和c轴方向观看）。分析表5和图12可知，在以苹果酸为中心，3.8A距离范围内，苹果酸分子与周围分子存在10种不同的相互作用能。这10种不同的相互作用能与表4的作用能有所重复，但添加了苹果酸分子之间的相互作用能，补全了整个体系中不同分子之间的全部相互作用能。其中，依然是苹果酸分子与最近的烟碱分子形成N2-H2…O2氢键而具有最大的总相互作用能（-23.4kJ/mol）。

在构建烟碱一苹果酸盐晶体结构中“能量框架”时，通过圆柱体表示分子间相互作用能（圆柱体半径与作用能大小成正比），能量框架中比例因子为200，相互作用能量小于5kJ/mol被忽略。烟碱一苹果酸盐“能量框架”图（分别从a轴、b轴和c轴方向观察）如图13所示，从图13可以看出烟碱-苹果酸盐总体能量框架主要由形如正方体的能量框架单体组合而成，在正方体能量框架单体内部有较小的相互作用能（圆柱体半径较小）连接。在从b轴和c轴观察能量框架时，可以看到黄色的圆柱体结构，这是晶体结构中存在不稳定的相互作用能（总相互作用能为正值）所造成的。这说明整个晶体结构中存在不稳定因素，烟碱-苹果酸复合物较易分解为烟碱和苹果酸单体，从整体能力框架的柱体大小来看，整个晶体的框架也处于较“薄弱”状态（框架中的圆柱体半径都处于较小水平，最大的相互作用能仅为-3.4 kJ/mol），这也说明烟碱-苹果酸盐复合物较易分解为烟碱和苹果酸单体的特性。

3 结束语

本文通过液相反应制备得到烟碱-苹果酸盐产物，采用溶剂挥发法获得烟碱-苹果酸盐单晶体，并通过UV、FT-IR、 TGA/DSC、¹H-NMR、PXRD、SXRI）等方法表征和分析了共晶盐的结构特性。烟碱-苹果酸盐由一个加氢的烟碱阳离子（二价）与一个苹果酸阴离子（二价）以离子键和氢键结合，晶体结构属正交晶系，P2₁2₁2₁空间群。相互作用能分析结果表明：烟碱分子与最近的苹果酸分子形成N2-H2…O2氢键具有最大的总相互作用能（-23.4kJ/mol）。能量框架研究結果表明：烟碱退声果酸盐总体能量框架主要由形如正方体的能量框架单体组合而成，在正方体能量框架单体内部有较小的相互作用能（圆柱体半径较小）连接。本研究系统地分析了烟碱-苹果酸盐的晶体结构，探究了共晶中烟碱与苹果酸分子间的相互作用关系，对构建烟碱一苹果酸盐具有参考作用。

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（编辑：莫婕）