血浆同型半胱氨酸水平与2型糖尿病患者微血管病变的关系分析

李玉婷，王嘉欣，吴美巧，李璐瑶，管海飞，樊婷婷，蔡 妍，张 川

(吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春130041)

糖尿病是常见的慢性代谢性疾病，全球已有4.25亿人患有糖尿病，并且它的发病率仍在迅速增加，预计到2045年，这个数据将增加到6.49亿。微血管病变为T2DM患者常见且严重的并发症[1]。T2DM患者微血管病变的发生与多种因素有关，其中疾病病程和糖代谢异常程度对其有着明显影响，随着T2DM病程延长，尤其是病程≥5年者，其微血管病变发生率显著增高；同时糖代谢异常程度越严重，尤其是高血糖状态长期存在，微血管病变风险也会显著增高。长期高血糖可引起大量蛋白质产生非酶作用的糖基化，进而导致全身血管特别是微小血管出现损伤，表现为管壁损害、血管通透性增高、血管硬化、狭窄等，从而促使微血管病变发生[2]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与心脑血管疾病有着紧密联系，血浆Hcy水平增高是心脑血管疾病的独立危险因素[3]。Hcy水平与T2DM大血管病变亦明显相关。前期研究[4]显示:高Hcy血症患者相比于HCY正常人群颈动脉内膜中层厚度明显较高，且HCY水平与颈动脉内膜中层厚度呈正相关，提示高Hcy血症和T2DM患者心脑血管病变紧密关联。还有研究[5]显示:血浆Hcy水平增高是T2DM患者并发下肢血管病变的危险因素。然而，目前关于Hcy水平与T2DM患者微血管病变的关系尚不明确，本研究通过检测T2DM患者及健康对照者血清Hcy水平，探讨T2DM患者血清Hcy水平与微血管病变的关系，以期为T2DM患者微血管病变的早期诊断提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1-12月本院收治的初诊T2DM患者228例，根据是否伴微血管并发症分为微血管病变组(n=98)和无微血管病变组(n=130)。另选取年龄、性别相匹配的同期健康体检者100例为对照组。本研究获得伦理委员会批准，所有对象均知情并签署知情同意书。

1.2 入组标准

1.2.1诊断标准 T2DM诊断1999年WHO公布的T2DM诊断标准。糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)诊断标准：微量白蛋白尿定量≥30 mg/24 h，同时排除其他泌尿系统疾病[6]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)诊断参照《糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准(2002年)》[7]中相关标准。

1.2.2纳入标准 微血管病变组均为T2DM患者，同时符合DN或/和DR诊断标准；无微血管病变组均为T2DM患者，但不符合DN或DR诊断标准；对照组均为健康体检者；年龄≥18岁。

1.2.3排除标准 1型糖尿病患者；近期有外伤或感染史者；合并血液系统疾病者；伴非糖尿病肾病等可对动脉血管结缔组织造成影响的其他疾病者；严重心肝肾功能不全；有过敏性疾病史者；大血管病变者；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 方法

所有T2DM患者均于入院后(接受治疗前)完成体格及实验室检查。体格检查包括：收缩压、舒张压、体重指数(body mass index，BMI)。实验室检查：采集空腹状态下外周静脉血进行血糖、血脂、肾功能及Hcy的测定，并采集餐后2 h静脉血进行餐后2 h血糖(2hour postprandial plasma glucose，2hPG)的测定。应用全自动生化分析仪(罗氏COBAS701型)检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、2hPG、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)及Hcy。健康体检者于体检时完成体格及实验室检查。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床资料比较

与对照组相比，微血管病变组、无微血管病变组SBP、DBP、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、BUN、Scr及HCY水平均明显较高(P<0.05)，HDL水平明显较低(P<0.05)；与无微血管病变组相比，微血管病变组SBP、DBP、HbA1c、Scr及HCY水平均明显较高(P<0.05)。3组性别、年龄及体重指数对比无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 T2DM微血管病变组、无微血管病变组与对照组临床资料比较

注：与对照组相比，aP<0.05；与无微血管病变组相比，bP<0.05

2.2 多因素Logistic回归分析

以T2DM患者是否发生微血管病变为因变量，以年龄、性别、体重指数、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL、BUN、Scr及HCY水平为自变量行多因素Logistic回归分析，结果显示，SBP、HbA1c、Scr及HCY为T2DM患者微血管病变发生的独立危险因素(P<0.05),见表2。Hosmer-Lemeshow检验显示Logistic模型拟合度较好(P=0.002)。

表2 T2DM患者发生微血管病变的多因素Logistic回归分析

2.3 血浆HCY水平对T2DM患者微血管病变的诊断能力

以血浆HCY水平构建诊断T2DM患者发生微血管病变ROC曲线，其曲线下面积为0.841(95%CI：0.773-0.911)，诊断阈值为99.3 μmol/L，敏感度79.6%，特异度为78.8%，见图1。

3 讨论

糖尿病是常见的慢性代谢性疾病，近年来，随着社会经济的快速发展及人们生活方式的改变，其患病率呈逐年增高趋势，严重危害人类健康。目前糖尿病尚缺乏治愈手段，治疗目标旨在控制血糖，尽可能减少相关并发症发生[8]。微血管病变为糖尿病患者常见且严重的并发症，以肾脏、视网膜、足趾、心肌等为主要发生部位，DR、DN是其主要临床表现[9]。

DN是慢性肾病的主要病因，也是终末期肾病的重要原因。DN早期基本病理变化为肾小球增生肥大、基底膜增厚、细胞外基质聚集，晚期病理改变为弥漫性肾小球硬化，最终出现肾功能衰竭。DR的病理改变主要为视网膜微血管结构及功能异常，结构上为毛细血管基底膜变厚、通透性增加和微动脉瘤形成等，并伴有视网膜血流降低、血管阻塞、虹膜新生血管生成等，最终引起视力损害。视网膜微血管病变是导致成人失明的重要原因，研究发现，T2DM视网膜微血管病变与T2DM大血管病变有着紧密联系[1,10]。多种疾病与微循环障碍紧密关联，T2DM微血管病变是其各种并发症的病理基础，也是引起患者预后不良的重要因素[11]。

图1 血浆HCY水平诊断T2DM患者微血管病变的ROC曲线分析

HCY为一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的重要中间产物。在正常情况下，其经肾脏代谢，血液中含量极低。而当出现某种病变时，HCY由于无法代谢转化，会由滞留的细胞释放入血，从而导致高HCY血症。研究发现[12]，高HCY血症可引起血液中氧自由基产生增多，抑制血管内皮细胞一氧化氮活性，从而致使血管内皮损害，打破机体凝血-纤溶平衡，进而造成血栓形成。研究显示[13]，长期高血糖状态患者出现高HCY血症，且和血管并发症紧密关联。相关研究表明[14,15]，T2DM患者血浆HCY水平增高可促使动脉粥样硬化进程加快，增加糖尿病大血管病变发生风险。目前已有较多研究报道了HCY与T2DM患者大血管病变的关系，但关于HCY水平与T2DM患者微血管病变关系的报道尚少。本研究显示，微血管病变组与无微血管病变组HCY水平相比对照组明显增高，微血管病变组HCY水平明显高于无微血管病变组，同时多因素Logistic回归分析显示，HCY水平是T2DM患者发生微血管病变的独立危险因素，HCY可能通过损害血管内皮、促进血栓形成而增加T2DM患者微血管病变发生风险。本研究还显示，除HCY外，T2DM患者SBP、DBP、HbA1c、Scr均明显增高，这与亓海萍等[16]报道一致。另刘冬梅等[17]研究显示，T2DM合并微血管病变组血浆HCY水平明显高于未合并微血管病变组，HCY与T2DM微血管并发症呈正相关，可用于提示糖尿病早期微血管并发症的存在。本研究还进一步构建了血浆HCY水平诊断T2DM患者发生微血管病变的ROC曲线，结果显示，其曲线下面积为0.841，表明血浆HCY水平对T2DM患者是否发生微血管病变有较高诊断价值。

综上所述，HCY水平与T2DM患者微血管病变的发生密切相关，可用于早期诊断T2DM患者微血管病变的存在。