一步合成4-[3-(1,6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸乙酯

袁 琳

(吉林省药物研究院 药物合成室，吉林 长春 130061)

来普立宁钾，化学名为4-[3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸钾盐，是美国Spectrum pharmaceyticals公司研发的促神经生长因子生长剂[1]，可用于治疗轻、中度阿尔兹海默病、帕金森病和亚急性脊髓联合变性等神经疾病，现已完成Ⅲ期临床研究[2-3]。

来普立宁钾的合成路线主要如下(如图1)：(1)腺嘌呤由丙烯酸乙酯进行烷基化后经重氮化、酯基水解、用三氟乙酸对硝基苯酯活化，与对氨基苯甲酸乙酯进行亲核取代，最后水解成盐得最终产品。此法路线长、成本较高，总收率仅6.6%[1]。其中4-[3-(1,6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸乙酯的合成是关键，起着决定性的作用，而且是此反应的重要中间体。本文省去两步反应，直接用乙腈、氯化亚砜实现一步反应，且反应时间短，收率高，杂质少，利于后处理。

图1 来普立宁钾的合成路线

1 实验部分

3-(1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酸(A)(2.68 g，12.85 mmol)加入150 mL乙腈，再依次加入4-氨基苯甲酸乙酯(4.67 g，28.27 mmol)，氯化亚砜(6 mL，82.24 mmol)。室温下搅拌16 h。反应完毕，把混合溶液放入冰水浴中，加入氢氧化钠溶液，调pH值为10，此时溶液出现白色沉淀，抽滤，干燥，得白色固体3.5 g(9.85 mmol，77%)。1H NMR(DMSO-d6): 12.27(1H，s，H-1)，10.34(1H，s,-CONH-)，8.03(2H，s，H-2 and H-8)，7.90(2 H，d，J9.2，Ar)，7.68(2 H，d，J9.2，Ar)，4.45(2 H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，4.28(2 H，q，J7.0，-OEt)，2.99(2H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，1.31(3 H，t，J7.2，-OEt)；HRMS(ESI) Calcd for C17H17N15NaO4[M+Na]+：378.1173。Found 378.1171。 Mp 273.1～276.0℃。

2 讨论

此方法一步合成4-[3-(1,6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸乙酯，收率高、时间短、杂质少，为来普立宁钾的合成简化了合成路线，取得了良好的收益。