对羟基苯硫酚的合成进展

徐小玲 ，郭燕锦

(1.南昌师范学院 化学系，江西 南昌 330032；2 江西省科学技术信息研究所，江西 南昌 330046)

对羟基苯硫酚的骨架结构广泛存在于天然产物、药物、农药和生物活性分子中，如：普罗布考[1-4]、磺菌威[2]、杀虫剂或杀螨剂[3-4]等，是生物活性物质的重要组成部分。作为一种有机合成母体，对羟基苯硫酚片段在有机合成、制药和染料[5]等领域得到广泛应用。

对羟基苯硫酚现有的合成方法较多，比如：还原法[6]、水解法[5]和催化法[1]等。作为一种典型的高活性双官能团有机分子，其合成路线的设计需要考虑较多因素，可选择的原料丰富，不适用逆推法。反之，由特定原料出发的正推法则更为高效。作者根据原料来源的不同综述了对羟基苯硫酚的合成。

1 对羟基苯硫酚的合成方法

1.1 以苯酚及其衍生物为原料的合成方法

芳环的羟基化程度较难控制，加之苯酚及其衍生物又是易得的化工原料，因此以苯酚及其衍生物为原料的巯基化过程比较常见。

作为最简单的原料，苯酚的巯基化已有研究。ONOUE A等[7]报道了以苯酚为底物，无机溴或碘做催化剂，在极性溶剂(如二乙醚、二氧六环)中与一氯化硫反应，得到聚硫双酚化合物，再以此为底物反应可得到对羟基苯硫酚(Scheme 1)。

Scheme 1

此外，张英菊等[8]在苯并呋喃噻吩(吲哚)二酮染料的合成中以苯酚为起始原料合成对羟基苯硫酚。他们先使用硫氰酸铵官能团化苯环，再用氢氧化钠水解得到对羟基苯硫酚，具体过程如下：(1)在250 mL三口瓶中，将9.4 g苯酚和15.2 g硫氰酸铵溶于50 mL二甲基亚砜中，搅拌加热下，在lh内滴加19.6 g浓硫酸，并继续反应1h，然后乙醚萃取得到对硫氰基苯酚；(2)在100 mL三口瓶中加入6 g对硫氰基苯酚,氮气保护下加入定量的NaOH溶液，加热回流反应6h，冷却，盐酸酸化后，用10 mL甲苯萃取后处理得对羟基硫酚3.4 g，两步反应总收率约51%。由于对羟基苯硫酚在空气中极易氧化，因此制备后需要立刻使用或用隋性气体保护(Scheme 2)。

Scheme 2

柳庆先[5]介绍了系列以苯酚为原料制备对巯基苯酚的方法：(1)苯酚-硫氰酸胺法：以苯酚和硫氰酸胺为原料，先在甲醇环境中硫氰化，随后在碱性条件下水解得到对羟基苯硫酚，总收率高达82%。(2)苯酚-硫磺法：苯酚和硫磺在极性溶剂中经催化剂催化，形成二(羟基苯基)二硫和三硫聚合物，后续再经锌还原成对巯基苯酚，总收率小于25%。(3)苯酚-二氯化二硫法：该法原理与苯酚-硫磺法相似，不过以二氯化二硫代替硫磺后大大提高了反应收率，总收率可以达到94%(Scheme 3)。

Scheme 3

苯酚对位被官能团化的原料也有研究。1933年MILLER E等[8]利用对羟基苯胺进行硫醇化，成功制得了对羟基苯硫酚，具体过程为：混合NaNO2、盐酸和水后，在70～75℃下加入黄原酸钾，再升温至90℃反应0.5 h，最后加入NaOH回流几小时，可得到对羟基苯硫酚，收率为48%(Scheme 4)。

Scheme 4

作为常见的芳环取代反应，氯代苯酚的直接巯基化研究也有报道。SHAGUN L G等[9]研究了取代基的性质对H2S和氯代芳香化合物及噻吩化合物反应的影响，其中，以对氯苯酚和H2S为底物时，高温下得到对羟基苯硫酚，收率达到60%。VORONKOV M G[10]和KOBAYASHI K[11]等也报道了此类反应，KOBAYASHI K将卤代酚在活性碳参与下与H2S反应，取代卤素原子得到硫醇化合物，以对氯苯酚为底物，450℃下反应收率26%(Scheme 5)。

Scheme 5

同样，柳庆先[5]也介绍了以对氯苯酚为原料制备对巯基苯酚的方法：以对氯苯酚和硫化氢为原料，经高温流动装置合成对巯基苯酚，收率达到78%(Scheme 6)。

Scheme 6

另外，也可以使用一些含硫取代基的酚类衍生物作为底物。比如：LUBENETS V I等[12]报道了对羟基苯硫基乙氧基二硫代碳酸盐首先在NaOH溶液中反应得到4,4-二羟基二苯二硫醚化合物，然后在CuSO4催化下加入Zn、盐酸试剂,在水和丁醇溶剂中反应得到对羟基苯硫酚(Scheme 7)。

Scheme 7

陈新志等[13]报道了苯基磺酰胺化合物的还原。他们以苯基磺酰胺化合物为底物，使用甲酸作为还原剂和溶剂，在Pd/C、三苯基磷和碘混合催化剂的作用下进行反应。其中，Pd/C中Pd的质量含量为4.5%～5.5%；底物与Pd/C中的Pd、三苯基磷、碘的摩尔比为1∶0.01～0.05∶0.1～0.3∶0.05～0.15，反应时间为3～10h。待反应结束后，先过滤反应液，对滤液减压蒸馏，得到硫酚化合物。本工作中，对羟基苯磺酰胺的转化率为75.5%，对羟基苯硫酚的收率为74.1%(Scheme 8)。

NGUYEN S H[14]和MATSUO J I[15]等分别报道了以对三苯基甲硫基苯酚为底物，在DMF中加入NaH，室温下反应19 h后，以二氯甲烷做溶剂加入三氟乙酸、三乙基硅烷在室温中继续反应1 h，得到对羟基苯硫酚，产率为69%(Scheme 9)。

Scheme 8

Scheme 9

1.2 以酚醚、酚酯类化合物为原料的合成方法

苯硫醚、酚醚和酚酯是有机合成过程中普适的活性基团前体，它们的水解过程也非常重要。

CABIDDU S等[16]报道了以对甲硫基甲氧基苯为原料反应，得到对羟基苯硫酚(Scheme 10)。

Scheme 10

KOBAYASHI H等[17]在甲苯磺酸、硫酸、盐酸等酸或氢氧化钠、氢氧化钾、氨水等碱条件下水解4-乙酸苯基乙酸甲酯基硫醚得到4-甲硫基苯酚，再脱甲基得到对羟基苯硫酚(Scheme 11)。这种梯度水解方法在活性基团脱保护中非常有用，为复杂结构分子的合成提供基础。

Scheme 11

1.3 其它芳香物为原料的合成方法

苯环上没有酚、酚醚、酚酯时，对羟基苯硫酚的合成则需要通过其它方法构建活性基团。柳庆先[5]介绍了以对氯硝基苯为原料制备对羟基苯硫酚的方法：(1)对氯硝基苯与硫化钠反应生成对氨基硫酚钠；(2)对氨基硫酚钠发生重氮化，再经水解制得对羟基苯硫酚，总收率为63%(Scheme 12)。

Scheme 12

2 结语

合成对羟基苯硫酚的原料非常丰富，主要包括了两大类：(1)苯酚及其衍生物；(2)酚醚和酚酯，并以前者最为常见，产率也较高。反应条件中，没有使用近年常见的金属催化剂，温度从室温到560℃，条件由酸性到碱性，产率差距较大。其中，以苯酚为原料时，使用二氯化二硫法的收率高达94%；以酚醚和酚酯的巯基化研究还比较少，一定程度上限制了保护下对羟基苯硫酚骨架结构的合成，有待进一步研究。