两种静脉使用的双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的安全性研究

胡晓音 费青

上海市普陀区利群医院骨科，上海 200333

骨质疏松症是一个世界性的健康问题，在西方国家普遍存在。在代表该疾病的主要并发症的各种脆性骨折中，椎骨和髋部骨折与明显的发病率和过高的死亡率相关[1]。据估计，30%～50%的女性和15%～30%的男性在其一生中会患骨质疏松症[2]。因此，必须对高风险患者进行早期诊断和受影响患者进行充分治疗。双膦酸盐是治疗骨质疏松症最常用的处方药物。它们可减少破骨细胞介导的骨吸收，从而降低椎体和非椎体骨折的风险[3-4]。目前市面上有各种含氮双膦酸盐，可以通过口服或静脉内给药[3,5]。虽然证据支持这些药物的良好安全性，但许多耐受性问题与其使用方式有关[6-7]。口服双膦酸盐(阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐)可以诱导上部胃肠道不良事件，静脉使用双膦酸盐与流感样症状、肾毒性、心律失常等。在对照临床试验的安慰剂和药物治疗组中，已经报道了类似频率的上消化道不良事件，包括食管溃疡和糜烂性食管炎等严重事件[8]。然而，上市后研究强调上消化道不良事件是一个问题，主要是因为口服双膦酸盐不是在严格按照使用说明书的指导下使用[9]。静脉注射双膦酸盐最近被用于治疗骨质疏松症。静脉注射双膦酸盐通常与短暂的流感病相关，通常在初次输注后称为急性期反应[8]。患者可能有低烧、肌痛、关节痛和骨痛增加。根据临床试验的安全性数据，观察到任何这些流感样症状的发生率在唑来膦酸中的[10]频率为32%，伊班膦酸盐频率为5%[11]。临床实践经验表明，静脉注射双膦酸盐的副作用比临床试验中报道的更频繁。但是静脉注射伊班膦酸盐和唑来膦酸安全性直接比较研究尚无，本研究评估了绝经后骨质疏松症妇女使用唑来膦酸和每3个月一次静脉使用伊班膦酸盐的安全性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

在这项回顾性研究中，笔者分析了用唑来膦酸或静脉注射伊班膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症[存在非创伤性骨折和(或)低骨密度，即T值<-2.5 SD]的妇女的安全性数据。患者不间断纳入本研究；自2016年6月以来，所有患者均在我院的骨质疏松症门诊接受治疗和随访。以前用唑来膦酸或低剂量静脉注射伊班膦酸盐(2 mg，2个月)治疗的女性被排除在外。所以患者详细病史特别是关于骨质疏松症的先前诊断和治疗的具体信息，副作用的发生，以及关于合并症和联合用药的信息可从临床记录中获得。使用Lunar Expert骨密度仪(Lunar，Madison，WI，USA)通过双X射线吸收测定法(DXA)评估腰椎和髋部的骨密度，检测指标的变异系数，脊柱为1.1%，股骨颈为1.4%，转子区域为1.9%，全髋关节为1.1%。在电话采访中收集了安全性数据(包括急性期反应的发生和类型，颌骨坏死，临床明显心律失常)。将研究人群中不良事件的发生率与临床试验报告的发病率数据进行比较；此外，比较了所用的两种静脉使用双膦酸盐的安全性。我院伦理委员会批准了该项研究，所有患者均签署书面知情同意书。

1.2 统计学处理

主要研究结果是静脉使用的双膦酸盐治疗唑来膦酸或伊班膦酸盐期间任何不良事件的发生率。将发病率数据与来自临床试验的报告发病率数据进行比较。数据以均数±标准差表示。非配对t检验(双侧)用于识别患者组之间的差异。使用卡方检验比较离散变量(治疗方案之间不良事件的发生率)差异。P<0.05认为差异具有统计学意义。所有数据均使用SPSS 19.0进行分析。

2 结果

共有262例开始接受静脉注射双膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症的女性符合纳入标准并纳入本研究。研究人群包括122例接受唑来膦酸治疗的妇女和140例接受静脉注射伊班膦酸盐治疗的妇女。静脉使用双膦酸盐治疗前的患者特征包括骨密度(bone mineral density，BMD)数据和患有普遍临床骨折的患者的百分比，见表1。使用伊班膦酸盐或唑来膦酸治疗的患者在年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、BMD测量值和骨折史方面相似。

表1 静脉注射双膦酸盐治疗前的患者特征Table 1 Patient characteristics prior to intravenous (IV) bisphosphonate therapy

在开始使用唑来膦酸和伊班膦酸盐治疗的患者中发现了之前使用影响骨代谢的药物。唑来膦酸和伊班膦酸盐输注的妇女先前接受过口服双膦酸盐、雌激素、特立帕肽或其他静脉使用双膦酸盐的治疗持续时间相似，具体见表2、3。

表2使用抗骨质疏松药物治疗的患者情况

Table2Numbers of patients previously treated with any bone-specific medication

预处理IV伊班膦酸盐唑来膦酸例数持续时间(月)例数持续时间(月)阿仑膦酸钠2042.3±36.61840.2±34.3利塞膦酸盐242.2±8.7637.8±20.4伊班膦酸盐98.6±9.6725.9±12.6伊班膦酸盐IV0-2011.2±8.3帕米膦酸盐IV645.7±40.3970.5±37.1雌激素0-1215雷洛昔芬1710-特立帕肽416.8±5.8616.8±8.2

表3与先前口服双膦酸盐治疗相关的流感样症状的患者对比

Table3Patients with influenza-like symptoms in relation to previous oral bisphosphonates treatment

双膦酸盐治疗现状静滴伊班膦酸盐唑来膦酸例数流感样症状患者情况(n/%)例数流感样症状患者情况(n/%)之前口服双膦酸盐3110/35.63114/45.6之前静滴双膦酸盐9734/38.75436/68.7

唑来膦酸组的不良事件患者数量较伊班膦酸盐更为显著(P<0.001)，且给药后症状较多(P<0.001) (表4)。最常见的症状包括肌痛、关节痛、头痛和发烧。除了发烧(在唑来膦酸输注后更常见)，在唑来膦酸和伊班膦酸盐治疗的患者(24～48 h)静脉注射治疗后，相似比例的患者出现其他流感样症状。

表4 用唑来膦酸或静脉注射伊班膦酸盐治疗的绝经后妇女的不良事件(n/%) Table 4 Adverse events in postmenopausal women treated with zoledronic acid or intravenous ibandronate (n/%)

大约50%的患者症状持续3 d(中位持续时间3.5 d)(表5)，随后给药后症状的发生率下降。无论双膦酸盐类型如何，口服双膦酸盐预处理的患者中流感样症状的发生率相当。在双膦酸盐治疗的患者中，与伊班膦酸盐注射相比，第一次唑来膦酸输注后流感样症状更常见。所有案例中没有发现关于颌骨坏死、骨折愈合延迟或临床上明显的心律失常的报道。

表5唑来膦酸或静脉注射伊班膦酸盐给药后流感样症状的发作和持续时间占比对比(%)

Table5Onset and duration of influenza-like symptoms after zoledronic acid or intravenous ibandronate administrations (%)

类别出现症状(h)症状持续时间(d)<2424～48>48123～7>7静脉注射伊班膦酸盐20.464.415.227.422.635.514.5唑来膦酸23.766.210.124.815.844.814.6

3 讨论

在这项对绝经后骨质疏松症女性静脉使用双膦酸盐的回顾性研究中，发现静脉注射双膦酸盐治疗后急性期反应的频率较高。在第一次唑来膦酸输注后大约50%的患者发生流感样症状，在伊班膦酸盐注射后约1/3的女性发生流感样症状。虽然在双膦酸盐治疗患者中更为常见，但在先前接受口服双膦酸盐治疗的女性中也观察到了急性期反应。静脉给药后的前3 d内发生急性期反应，持续3～4 d。本研究结果表明，尽管静脉使用双膦酸盐通常是安全的，但静脉注射后出现的短暂流感样症状在临床实践中似乎比临床试验中报道的更为频繁。需要告知患者潜在的副作用，以帮助改善长期依从性。由于其具有良好的抗骨折疗效的抗骨吸收药物，特别是双膦酸盐，是骨质疏松症治疗的主要药物。虽然双膦酸盐治疗通常是安全的并且耐受性良好，但严重的不良事件与其使用有关[12]。最常见的急性不良事件是胃肠道不适和急性流感样疾病。

尽管上胃肠道副作用与口服双膦酸盐治疗有关，但在给予含氮二氮膦酸盐如帕米膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸后，主要观察到短暂的流感样症状。急性期反应的特征是低烧、肌痛、头痛、关节痛和恶心。这些流感样症状通常在给药后3 d内发生，并且症状通常在给药后2～3 d内消退，但可持续长达7 d和14 d[8]。急性期反应通常发生在之前未接触过双膦酸盐的患者身上。临床试验的数据表明，接受第一剂静脉注射双膦酸盐治疗的患者中有多达1/3患有流感样症状[13]。然而，临床实践经验表明，静脉注射双膦酸盐的副作用比报道的更频繁，在一项为期3年的唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的研究中，首次输注后32%的患者发生急性期反应[13]。唑来膦酸组最常见的输注后症状为发热(16%)、肌痛(9%)、流感样症状(8%)、头痛(7%)和关节痛(6%)。根据笔者的回顾性研究，包括272名绝经后妇女开始静脉注射双膦酸盐治疗，观察到第一次唑来膦酸输注后急性期反应的频率更高(超过50%)。虽然在双膦酸盐治疗患者中更为常见，但在大量先前接受口服双膦酸盐治疗的女性中也观察到与唑来膦酸的急性期反应(45.7%)。肌痛、关节痛和流感样症状很常见，而发烧和头痛报告较少。

与唑来膦酸相比，静脉注射伊班膦酸盐后，急性期反应的发生率较低(33.1%)。大多数症状发生在前两次伊班膦酸盐注射后，这可能是因为作为安全程序，在第一次伊班膦酸盐注射时仅施用一半剂量(1.5 mg)(之后完全剂量为3 mg)。在一项研究中，每2或3个月给予伊班膦酸盐每日口服给药，每3个月接受3 mg的患者中有4.9%报告流感样疾病，而接受每日口服2.5 mg的患者为1.1%[14]。有趣的是，本研究中有1/3的患者在静脉注射伊班膦酸后受到流感样症状的影响，这比之前报道的发生率更高。静滴伊班膦酸钠后，50%的患者出现流感样症状持续2 d，但14.6%的女性持续时间超过7 d(中位持续时间为3.5 d)。相反，唑来膦酸后症状持续时间较长(60%患者为2 d，中位持续时间为3.8 d)。

含氮双膦酸盐通过阻断甲磺酸盐途径中法呢基焦磷酸(FPP)合成酶的作用起作用[15]。这通过在破骨细胞内积聚未经肾素化的小鸟苷三磷酸酶来减少破骨细胞介导的骨吸收。在这个过程中，异戊烯二磷酸(IPP)，紧邻FPP合酶上游的代谢物，积累，这似乎是急性期反应的原因。正如临床表现所反映的那样，这些影响是短暂的，主要发生在第一次接触药物时，特别是在静脉给药后；似乎在IV给药后，外周血细胞摄取双膦酸盐会导致FPP合成酶的抑制和IPP的积累，从而导致促炎症急性期反应[16]。有趣的是，先前用抑制HMG CoA还原酶的他汀类药物治疗在临床前研究中阻断了双膦酸盐诱导的促炎细胞因子的产生，因此可能提供一种避免相关急性期反应的方法[17]。尽管体外抑制免疫应答的他汀类药物浓度与目前获得治疗高胆固醇血症的他汀类药物可达到的峰值血浆浓度相似[17]，但尚不清楚这些结果是否与临床环境相关。在该回顾性分析中，没有观察到流感样症状的发生与他汀类药物摄入之间的关联。

总的来说，与静脉使用唑来膦酸相比，静脉注射伊班膦酸盐具有更低的药物不良反应，且不良反应维持时间更短，但总体上未发现严重的药物不良反应，安全性较高。