子宫体、乳腺双原发癌的临床病理特征

王 维 张紫寒 翟 妍 桑翠琴 王淑珍*

(1.北京市房山区妇幼保健院妇产科，北京 102488；2.北京协和医院妇科，北京 100005；3.首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科，北京 100020 )

多原发癌(multiple primary malignant tumors，MPMT)指同一患者同时或相继发生2个或2个以上彼此之间无关系的癌症，可发生于同一器官或同一系统的不同部位，也可发生在不同器官或不同系统。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率位居女性恶性肿瘤首位[1]。乳腺癌后原发性子宫内膜癌及子宫内膜癌后原发性乳腺癌发生的流行病学特征及双向危险因素已有文献[2]报道，但存在诸多不确定性。本研究通过回顾性研究方法对首都医科大学附属北京朝阳医院近11年间子宫体恶性肿瘤及子宫体、乳腺双原发癌患者的临床及病理特征分析，以期为子宫体、乳腺双原发癌的研究及临床处理提供循证医学的资料。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2004年1月至2015年1月于首都医科大学附属北京朝阳医院妇科收治的348例患者，分为子宫体、乳腺双原发癌患者为双癌组(病例组)，单纯子宫体恶性肿瘤患者为单癌组(对照组)。多原发癌诊断依据1932年由Warren等[3]提出的原发癌诊断标准。

双癌组纳入标准：①具有子宫体恶性肿瘤及乳腺癌病史，经病理学证实非转移性肿瘤。②子宫体恶性肿瘤经病理确证，在首都医科大学附属北京朝阳医院完成子宫体恶性肿瘤的分期手术，和/或术后放射治疗联合化学药物治疗(以下简称放化疗)。乳腺恶性肿瘤经病理确证，在首都医科大学附属北京朝阳医院完成乳腺恶性肿瘤的根治术，术后接受内分泌治疗和/或放化治疗。③术后乳腺肿瘤专科医师及妇科肿瘤专科医师定期随诊。

对照组纳入标准：①具有子宫体恶性肿瘤病史，经病理学证实非转移性肿瘤。②子宫体恶性肿瘤经病理确诊，在首都医科大学附属北京朝阳医院完成子宫体恶性肿瘤的分期手术，和/或术后放化疗。③术后妇科肿瘤专科医师定期随诊。

双癌组与对照组排除标准：①子宫或乳腺转移性肿瘤。②未能接受规范化治疗的患者。③不能接受定期复查随访的患者。

1.2 资料收集

包括人口学资料、乳腺癌及子宫体恶性肿瘤的临床特征、临床及病理分期、病理类型、预后、绝经后激素替代治疗及乳腺癌患者内分泌治疗病史。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 临床特征

2.1.1 双癌与单癌患者基本特征比较

双癌组29例，单癌组319例。两组子宫体恶性肿瘤的发病年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、孕产次、是否绝经、绝经年龄及高血压病史比较差异无统计学意义。双癌组糖尿病史、肿瘤家族史及其他部位原发癌(第3原发癌)均明显高于单癌组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 双癌组与单癌组一般状况比较Tab.1 Comparison of general condition between double cancer group and single cancer group

2.1.2 两组子宫体恶性肿瘤的临床病理特征分析

双癌组与单癌组比较，子宫体恶性肿瘤肌层浸润深度、淋巴结转移率、手术病理分期的构成比均差异无统计学意义(P>0.05)。双癌组中 Ⅱ 型子宫体恶性肿瘤(P=0.003)及低分化癌(P=0.015)的比率明显高于单癌组，双癌组中 Ⅱ 型子宫体恶性肿瘤包括3例腺鳞癌、3例浆液性癌，2例透明细胞癌，1例癌肉瘤(表2)。

表2 双癌组与单癌组的病理特征比较Tab.2 Comparison of pathological characteristics between double cancer group and single cancer group n(%)

2.1.3 两组子宫体恶性肿瘤的生存情况比较

单癌组和双癌组的5年总生存率(overall survival，OS)分别为85.5%和64.2%。双癌组随访期内死亡11例，平均生存时间(82.11±8.28)个月(95%CI：65.87～98.35)。单癌组随访期内死亡64例平均生存时间(144.98±4.27)个月(95%CI： 136.59～153.39)月。Kaplan-Meier检验显示，两组子宫体恶性肿瘤的生存分布，差异有统计学意义(Log-rank=6.75，P=0.011)，单癌组的生存情况优于双癌组(图1)。

图1 子宫体/乳腺双原发癌和单纯子宫体恶性肿瘤的总生存曲线Fig.1 Total survival curves of primary uterine corpus cancer/breast cancer and simple uterine malignant tumor

2.2 子宫体/乳腺双原发癌的临床病理特征

2.2.1 双癌发病顺序、特征比较

29例双原发癌中首发乳腺癌17例，首发子宫体恶性肿瘤12例。随访过程中发现6例三重癌 ：骨恶性肿瘤、胃癌、膀胱癌、贲门癌、卵巢癌和十二指肠癌各1例。7例有恶性肿瘤家族史。27例为异时性多原发癌，占93.1%，发病间隔12～334个月；2例两癌间隔时间6个月内，为同时性多原发癌。

两癌确诊间隔时间：乳腺癌确诊后再发生子宫体恶性肿瘤的间隔时间6～334个月，中位时间48个月，平均间隔时间(89.94±82.23)个月。子宫体恶性肿瘤确诊后再发生乳腺癌的间隔时间6～108个月，中位时间24个月，平均间隔时间(30.67±25.07)个月，经t检验，两组的间隔时间差异有统计学意义(t=2.23，P=0.028)，乳腺癌确诊后再发子宫体恶性肿瘤的间隔时间较子宫体恶性肿瘤确诊后再发乳腺癌的间隔时间明显延长。两组发病间隔时间的分布差异有统计学意义(P<0.05)，子宫体恶性肿瘤患者术后确诊的乳腺癌75%发生在子宫体恶性肿瘤确诊后的2年内(表3)。

表3 29例双原发癌确诊间隔分布Tab.3 Distribution of interval between diagnosis of primary uterine corpus and breast cancers in 29 patients n(%)

两组双原发癌确诊子宫体恶性肿瘤时的年龄、BMI、肿瘤家族史、第3原发肿瘤比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组子宫体恶性肿瘤的肌层浸润深度、临床分期、淋巴转移率、分化程度的分布差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2.2 不同首发双癌的病理特征

首发乳腺癌的双癌患者中子宫内膜样腺癌 15例，Ⅱ型子宫内膜癌2例占11.76%，透明细胞癌和腺鳞癌各1例。首发子宫体恶性肿瘤的双癌患者中子宫内膜样腺癌5例，Ⅱ型子宫内膜癌7例，占58.33%，分别为透明细胞癌2例、腺鳞癌1例、子宫内膜浆液性乳头状囊腺癌3例、癌肉瘤1例。确切概率χ2检验显示首发子宫体恶性肿瘤的双癌患者中Ⅱ子宫体恶性肿瘤比例明显增高，差异有统计学意义(χ2=6.882，P=0.014)。

2.2.3 两组双原发癌的生存分析

两组双原发癌确诊子宫体恶性肿瘤后的平均生存时间的分析显示：两组子宫体恶性肿瘤确诊后的生存期差异无统计学意义(P>0.05)，但第1原发癌确诊后的平均生存期分析显示：首发乳腺癌的双癌组患者生存期明显优于首发子宫体恶性肿瘤的双癌组患者，差异有统计学意义(P>0.05)。双原发癌第2癌发生后的生存比较差异无统计学意义(P>0.05)，(表4)。

表4 两组双原发癌的生存分析Tab.4 Survival analysis of the two double primary cancers groups

3 讨论

多篇文献[4-6]报道，生殖道MPMT占生殖道恶性肿瘤的3%～6%，本研究略高，为8.33%(29/348)，可能与本研究随访时间长及失访率低有关，首都医科大学附属北京朝阳医院乳腺癌及子宫体恶性肿瘤都有严格的随访方案，本研究组中3例乳腺癌术后子宫体恶性肿瘤在乳腺癌术后妇科随访过程中诊断的。乳腺癌患者罹患子宫内膜癌及子宫内膜癌患者罹患乳腺癌的风险均增高[7-8]，可能与多种因素有关。其一是由乳腺癌患者的遗传因素决定的，乳腺癌致病基因BRCA阳性患者罹患卵巢癌和子宫内膜癌的风险增加[9-11]。其二是乳腺癌术后选择三苯氧胺(tamoxifen, TAM)内分泌治疗，TAM作用于子宫内膜表现出的雌激素样作用，长期服用可能导致子宫内膜病变及子宫内膜浆乳癌的发生风险增高[12-13]。绝经后激素替代治疗与子宫内膜癌相关性观点不一，以人群为基础的队列研究[14]显示，绝经后激素替代治疗率降低伴随子宫内膜癌发生率的降低，认为两者存在相关性。另外肥胖等各种原因引起的雌激素水平异常是乳腺癌和子宫内膜癌共同的病因，因此乳腺癌患者生殖系统的监测及子宫内膜癌患者乳腺的监测尤为重要。

文献[15-16]显示乳腺癌术后的子宫体恶性肿瘤更多见于Ⅱ型子宫内膜癌。本研究显示与单原发子宫体恶性肿瘤相比，双原发癌中Ⅱ型子宫内膜癌的构成比显著增高。分层分析显示，子宫体恶性肿瘤先发病组中Ⅱ型子宫体恶性肿瘤的构成比(7/12)显著高于乳腺癌先发病组(2/17)，乳腺癌术后Ⅱ型子宫内膜癌的构成比与子宫体单原发恶性肿瘤组相近(11.8%vs14.4%)，换言之，Ⅱ型子宫体恶性肿瘤的患者更易发生乳腺癌，与文献[17]报道不符，可能同Ⅱ型子宫体恶性肿瘤的发生中突变基因导致乳腺组织癌变的发生，与Ⅱ型子宫体恶性肿瘤发生相关的P53，P16，IMP3等基因的突变在乳腺癌的发生中的作用也不可小视[17-19]。

乳腺、子宫体双原发癌的临床特征显示：乳腺癌术后发生子宫体恶性肿瘤的间隔时间个体差异很大，这组患者预后相对较好，因此乳腺癌术后生殖系统需要长期监测。而子宫体恶性肿瘤后发生乳腺癌多集中在术后2年内，预后相对差，对子宫体恶性肿瘤，尤其是Ⅱ型子宫体恶性肿瘤患者术后2年内乳腺的监测至关重要。

本研究为回顾性、单中心队列研究，随访期长，资料可靠，但双癌组病例数有限，后期入组患者随访时间不足5年，结论存在一定的偏倚，今后仍需继续对研究人群随访，有望得到不同时间段的双癌发生率，进一步揭示子宫体/乳腺双原发癌的规律性。