红景天治疗缺氧性疾病的相关机制※

张瑞霞综述,马 爽* 李占全审校

(1.青海大学高原医学研究中心,青海西宁810001;2.青海大学附属医院,青海西宁810001)

红景天在缺氧性肺部疾病、缺氧性脑损伤、缺血缺氧性心肌疾病及肿瘤和炎症中的作用研究日益受到学界关注,本文就此做简要综述。

1 红景天治疗缺氧性肺部疾病的机制

学者对红景天在缺氧性肺部疾病治疗中的作用持有不同的观点。大部分学者认为,红景天在缺氧性肺部疾病的治疗中发挥抑制氧化应激、抗凋亡、减少肺血管重构等作用。Yang[1]等人认为,红景天可能通过调节高原地区COPD患者体内抗氧化系统,抑制并清除氧自由基,减弱氧化应激反应所致气道炎症,减轻阻塞程度,从而改善肺功能和动脉血气。Huang[2]等人研究发现,红景天提取物红景天苷可以通过抑制氧化应激反应和细胞凋亡,对慢性间断性缺氧肺损伤起到保护作用。Chen[3]等和Huang[4]等的研究均表明,在缺氧性肺动脉高压小鼠模型中,红景天能抑制肺血管重构,改善肺动脉高压,发挥保护作用。姚立军[5]等人的研究表明,红景天能减少COPD 小鼠中 TNF-α、IL-6、IL-1β 的含量,显示其具有一定的激活抗炎细胞作用。史佩[6]等人发现,红景天可以通过激活Akt磷酸化308位点上调HIF-1蛋白水平,减少凋亡蛋白 Bax、casPase3、cyt-c等的表达,影响肺动脉高压的发生和发展。Chen[7]等人研究证实,在慢性低氧诱导肺动脉高压大鼠模型中,红景天能调控AMPKα1-P53-P21/P27轴抑制肺动脉平滑肌细胞核扩散和AMPKα1-P53-Bax/Bcl-2轴逆转低氧诱导的抗细胞凋亡,抑制肺动脉重构,从而对肺部产生保护效应。

然而,有学者持相反观点,认为红景天在缺氧性肺部疾病治疗中无明显改善作用。赵世波[8]的研究表明,常规治疗基础上联合红景天治疗的COPD患者与常规治疗者对比,治疗后的两组患者肺通气功能无明显差异。

针对上述不同观点,笔者认为红景天在COPD中的疗效不一的原因可能与患者所处病情阶段及人群不同有关。

2 红景天治疗缺血缺氧性脑损伤的机制

大部分学者认为,红景天可以保护脑神经细胞,尤其在缺氧性脑损害的治疗中更是具有远大前景。Wang[9]给予高原低压缺氧性脑损伤模型动物红景天水提取物(RCAE)后发现,其能通过HIF-1α/microRNA210/ISCU1/2(COX10)信号传导通路,调节细胞凋亡和线粒体能量代谢,以此减轻低压缺氧诱导的缺氧性脑损伤。Zhang等[10]观察给予红景天苷的永久性大脑中动脉闭塞(pMCAO)大鼠发现,红景天苷可通过调节pMCAO后的PI3K/PKB/Nrf2/NFκB信号传导途径来减少神经炎症和神经损伤,发挥神经保护作用,其保护作用不涉及补体C3活性的调节。Chen等研究[11]发现,经红景天苷预处理后的脑缺血再灌注损伤模型小鼠的脑细胞损伤减轻、凋亡减少。还有学者[12,13]研究发现,红景天是通过调节pMCAO后的PI3K/PKB/Nrf2/NFκB信号传导途径来减少神经炎症和减轻神经损伤的,Wei等[13]研究表明,脑组织中的PI3K/Akt调控了HIF1α的信号通路,诱导HIF1α亚基和EPO的产生,发挥脑细胞及脑神经保护作用。

尽管许多证据表明红景天在缺氧性脑损伤的保护上具有很大的作用,但也有一些学者发出了不同的声音。Grech-Baran[14]认为红景天的疗效缺乏直接证据。Panossian[15]也认为其缺乏与其他药物的相互作用以及在临床试验过程中的不良影响研究。

出现上述不同观点的原因,可能与研究前置条件不同有关,目前大部分研究倾向于支持前者观点。为进一步明确红景天在缺氧性脑损伤中的作用机制,需建立脑损伤的标准模型,同时在研究中要考虑机体内外环境、地域及不同种族等因素。

3 红景天治疗缺血缺氧性心肌疾病的机制

大部分学者认为,红景天在心肌保护中起着重要的作用,它通过抗氧化应激、抑制心肌细胞凋亡、促进血管再生等发挥作用。Zhang等[16]研究表明,红景天苷可以抑制过氧化脂质的形成,增强机体清除自由基的能力,同时提高心肌细胞活性,对抗氧化应激反应,保护缺血缺氧心肌细胞。Zhu等[17]认为,红景天能抑制心肌缺血再灌注损伤导致的心肌微血管内皮细胞凋亡,对心肌微血管内皮细胞产生保护作用。Qiu等[18]研究发现,在大鼠急性心肌缺血模型中,注射红景天后可有效减少心肌梗死面积。Wang等[19]研究表明,红景天苷通过减轻血管内皮炎症反应性损伤,促使受损心肌血管内皮再生,从而对急性心肌缺血缺氧大鼠起到保护作用。至于红景天发挥上述抗凋亡、保护心肌细胞的机制,Xu等[20]认为,红景天能抑制心肌细胞内Bax和半胱天冬酶-3的活性,同时促进Bcl-2和磷酸化Akt的蛋白表达,从而减少缺血再灌注引起的心肌细胞凋亡。Li等[21]认为,红景天通过调节MAPK信号转导通路,降低 Ras、B-raf、P-ERK1/2的表达,进而发挥抗心肌缺血的药理作用。Sun等[22]发现,红景天苷可显著降低GRP78、CHOP水平,从而抑制内质网应激信号通路的激活,降低心肌细胞凋亡率,对缺血缺氧心肌损伤内皮细胞起到保护作用。

然而,Chu等[23]发现,在缺血性心肌梗死大鼠模型中,给予小剂量红景天注射液对心肌梗死面积无显著改善作用,认为小剂量红景天对缺血性心肌梗死无保护作用。

出现上述不同观点的原因,可能与缺血缺氧条件、药物剂量等有关,目前大部分研究倾向于支持前者观点。为进一步明确红景天在缺血缺氧性心肌疾病中的作用机制,需建立缺血缺氧性心肌病的标准模型。

4 红景天治疗肿瘤的机制

大部分学者认为,大株红景天注射液可明显降低D-二聚体浓度,抑制恶性肿瘤经血道侵袭转移。红景天的应用可明显改善恶性肿瘤高凝状态,抑制肿瘤的转移,延长生存期[24]。红景天苷通过MMP2调节EGFR/Jak2/STAT3信号传导,抑制MDA-MB231三阴性乳腺癌细胞的迁移、侵袭和血管生成[25]。王媛媛等[26]研究发现,红景天提取物能够从抑制肿瘤细胞侵袭、迁移及血管生成等多方面发挥抗肿瘤转移作用,并通过抑制PI3K/Akt信号通路阻止肿瘤细胞的转移。张燕丽等[27]发现,红景天乙醇提取物通过调节免疫细胞数量和功能增强抗肿瘤免疫效果。此外,朱津丽等[28]发现,消岩汤联合大株红景天注射液可以显著改善恶性肿瘤患者血液高凝状态[28]。

关于红景天与肿瘤细胞凋亡,学者们有以下观点：在抑制细胞增殖影响细胞周期方面,Lotfi等[29]研究表明,应用红景天可使细胞倍增次数减少、肿瘤球形成减少。戴滋瀛[30]发现,红景天苷通过抑制胃癌细胞SGC-7901与MKN-45的糖酵解能力影响胃癌细胞的增殖,降低细胞的迁移能力,诱导细胞凋亡,并能增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度。张晓恬等[31]研究表明,红景天甙能通过促进SACC-2的凋亡和上调SACC-2细胞自噬水平来抑制其增殖。王志强等[32]研究发现,红景天苷对人舌鳞状细胞癌CAL-27细胞的增殖、凋亡、迁移产生影响,具有显著的体外抑制作用。宋汉君等[33]研究发现,红景天苷通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤细胞生长,诱导凋亡的机制为激活凋亡的线粒体途径。

5 红景天治疗炎症性相关疾病的机制

微环境的低氧是炎症组织重要的病理特征,缺氧损伤通常伴有炎性细胞浸润,炎症反应常导致细胞缺氧反应途径的激活。近年来学者们对红景天在疾病中的抗炎机制做了颇多研究,他们发现红景天在绝大多数炎症模型中是通过影响MAPK和NF-κB等信号通路为作用机制的。所以学者们普遍认同,红景天苷的保护作用与它在不同疾病中的抗炎特性有关,而也有少部分研究者持反对观点。慢性炎症可导致许多疾病,如哮喘、免疫性炎症及胃肠炎症病变等。以往的研究表明[34,35],红景天具有良好的免疫调节作用,通过调节免疫细胞的分化、炎症信号通路的激活和炎症因子的分泌,减轻各种疾病的炎症损伤。

5.1 呼吸系统炎症：Wang等[36]用小鼠哮喘模型研究发现,红景天苷预处理可通过NF-κB信号途径降低 IL-6、IL-1β、TNFα、NO 和 MCP-1 水平,进而改善哮喘的气道炎症反应,可以认为红景天对哮喘有治疗作用。尹德锋等[37]以哮喘气道重塑模型研究发现,红景天能够明显促进哮喘小鼠IFN-γ表达的同时抑制IL-4、TGF-β1的表达,逆转Th1/Th2比例的失衡,抑制气道炎症,具有剂量依赖性。

5.2 免疫性炎症：Xu[38]发现,红景天苷可通过激活SIRT1抑制银屑病相关氧化应激中的MAPK、NF-κB、STAT3通路进而改善皮肤炎症。另外Su[39]等人研究脊髓损伤模型发现,红景天可通过减少NF-κB、ERK、p38的磷酸化,减少IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎性细胞因子的产生,改善肢体运动功能,减轻脊髓组织损伤。然而Liliya

V等[40]研究红景天对慢性轻度应激动物模型免疫反应时发现,不同剂量红景天并不能降低LPS、CMS和LPS联合模型中应激引起的血清IL-6水平。这与前面学者的结论有所出入,可能与IL-6在不同炎症环境中的作用有关,因此仍需进一步研究红景天在不同疾病中的抗炎机制以及对IL-6的作用。

5.3 胃肠道炎症：Liu等[41]研究发现,红景天苷能通过下调NLRP3、caspase-1和凋亡相关斑点蛋白(ASC)的水平来抑制NLRP3炎症反应的激活。Fan[42]、Zhang[43]等在右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型中发现,红景天苷能够诱导人结直肠细胞的凋亡和自噬。

5.4 骨骼肌的运动损伤性炎症：Abidov[44]等报告,补充红景天在未经训练的受试者短期强化运动期间减少了由运动引起的炎症和肌肉损伤。但Andrew[45]等人对马拉松运动员骨骼肌损伤和炎症所做研究发现,在跑马拉松前30天补充红景天并不能减轻强力运动后肌肉功能的下降、肌肉损伤及细胞因子的增加,且骨骼肌损伤和全身炎症的程度与其他参加马拉松比赛的参与者相似,炎性标志物的变化幅度与以往报道相似[46]。

6 展望

红景天的抗缺氧功能使其成为重要的传统抗缺氧的中藏药之一。目前虽然大量研究都反映了红景天通过抗缺氧作用预防或治疗低氧性肺动脉高压,改善肺损伤及缺血性心肌病,抑制肿瘤的发生和转移,改善炎症相关性疾病,但是红景天及其主要活性成分的关键抗缺氧作用机制仍不十分清楚,这将是今后研究的重要方向。