药物涂层球囊治疗下肢动脉疾病研究进展

张 杨，佟小强

(北京大学附属第一医院介入血管外科，北京 100034)

下肢动脉疾病(lower extremity atherosclerotic disease,LEAD)是指由于粥样硬化导致下肢动脉管腔进行性狭窄、闭塞，继而引起相应肢体缺血性改变，为全身动脉粥样硬化在外周动脉系统(peripheral arterial disease,PAD)的局部表现；早期可无症状，之后出现间歇性跛行及静息痛，进展后患肢可出现溃疡及坏疽，如无适当干预，可能导致截肢甚至死亡。我国70岁以上人群中，PAD发病率高达15%～20%[1]。经皮腔内血管成型术(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)及支架植入术通过球囊或支架的扩张作用解除血管狭窄、闭塞，具有创伤小、恢复快、并发症少等特点，已成为治疗PAD的一线方法，但术后1年再狭窄率高达40%～60%[2]。药物涂层球囊(drug coated balloon,DCB)的出现改变了这一现状。本文对DCB作用原理及其在LEAD中的应用现状和进展进行综述。

1 DCB的作用原理及其设计

PTA后血管再狭窄主要由血管弹性回缩和内膜增生导致。球囊或支架扩张撕裂血管内膜，暴露内膜下胶原纤维，血小板附着于撕裂内膜下，启动凝血机制并形成血栓；此外，多种炎性细胞分泌炎性因子，刺激内膜下血管平滑肌细胞(smooth muscle cells,SMC)异常增生，亦可导致管腔狭窄[3]。

DCB以多孔球囊或普通球囊为载体，通过涂布、浸洗、喷刷等方式使特定药物附着于球囊表面。目前紫杉醇为最常用药物，具有良好的组织穿透性，可被血管壁迅速吸收并转化，通过抑制DNA合成、稳定微管、干扰纺锤体形成而抑制血管内皮细胞和SMC有丝分裂及增殖，降低管腔再狭窄风险[4]，还可降低血管壁对炎性刺激的反应而抑制SMC增殖[5]。其他常用药物如雷帕霉素等作用与紫杉醇相似。另有研究[6]表明，DCB载体及药物的代谢性质也可能与预防血管再狭窄相关。此外，DCB赋形剂(如碘普罗胺)具有亲水特性，可减弱药物分子间的引力，有利于提高抗细胞增殖药物的生物利用度[7]。

2 DCB治疗LEAD

2.1 股腘动脉病变 TEPE等[8]将154例股腘动脉病变患者随机分为DCB组(n=48)、传统PTA组(n=54)及传统PTA+对比剂混入紫杉醇药物组(n=52)，术后6个月DCB组晚期管腔丢失率显著低于传统PTA组，且DCB组2年靶免于病变血运重建(target lesion revascularization,TLR)率亦低于传统PTA组，但2组间踝肱指数(ankle brachial index,ABI)、截肢率及死亡率均无明显差异；传统PTA+对比剂混入紫杉醇药物组与传统PTA组上述指标无明显差异，原因可能是病变段股腘动脉管径较粗，不利于紫杉醇停留，但该研究未包括伴有严重钙化且长度超过10 cm的下肢缺血病变。JIA等[9]进行的AcoArt Ⅰ研究对比观察DCB与传统PTA治疗长段复杂钙化病变的效果，病变平均长度在DCB组为(147±110)mm，传统PTA组为(152±109)mm，术后6个月DCB组及传统PTA组管腔丢失分别为(0.05±0.73)mm、(1.15±0.89)mm(P<0.001)；术后1年2组免于TLR率分别为92.8%、60.4%，一期通畅率分别为76.1%、33.7%，差异均有统计学意义(P均<0.05)。MICARI等[10]对105例接受DCB治疗的股腘动脉病变患者进行前瞻性队列研究，病变平均长度(251±71)mm,完全闭塞率49.5%；其中101例完成12个月随访，一期通畅率83.2%，不良事件(包括截肢、死亡、TLR、靶病变血栓形成)发生率仅6.2%；98例完成24个月随访，一期通畅率70.4%，不良事件发生率10.2%。SCHROE等[11]也得到相似结果，认为DCB治疗股腘动脉病变的有效性和安全性较好。但KAYSSI等[12]针对11项相关随机对照研究进行荟萃分析，结果显示DCB治疗后12个月，患者生活质量及下肢功能相比传统PTA并无显著改善，二者在Rutherford分级、ABI、截肢率及死亡率方面差异均无统计学意义，且DCB对长段闭塞病变和复杂钙化病变的治疗效果亦不理想。

2.2 膝下动脉病变 膝下病变远端往往血运状况较差，且分支较多，常伴严重肢端缺血症状如静息痛、溃疡及坏疽等；且膝下动脉管腔直径较小，距离心脏较远，动脉压较低，术后易形成血栓，故其治疗较股腘动脉病变更具挑战性。SCHMIDT等[13]对104例膝下动脉病变患者行DCB治疗，平均Rutherford分级4.5级，平均病变长度(173±87)mm，术后3个月一期通畅率73%，再狭窄率27%，其中61%为再狭窄局灶性，仅8%发生闭塞而需再次干预，而传统PTA术后3个月再狭窄率高达69%；12个月，DCB组症状改善率达91.2%，TLR率17.3%，且Rutherford 5级患者溃疡愈合率达74.2%，初步表明DCB治疗膝下动脉病变的短、中期效果较好。THIEME等[14]分析314例接受DCB治疗的膝下动脉病变患者，6个月随访结果显示TLR率为12.1%，踝关节以上截肢率2.9%。ZELLER等[15]将358例膝下动脉病变患者按2∶1比例随机分入DCB组和传统PTA组，术后12个月2组管腔丢失、再狭窄率、再闭塞率及TLR率差异均无统计学意义，但DCB组重大截肢率高于PTA组(8.8% vs 3.6%，P=0.080)，且CASSESE等[16]的Meta分析亦得到类似结果。膝下动脉病变较复杂，DCB扩张过程中，部分药物随血流冲向肢体远端而影响溃疡愈合；未针对溃疡患者设置标准伤口管理方案可能导致感染等，最终造成截肢。相较于股腘动脉，目前DCB用于治疗膝下动脉病变的研究较少，疗效尚待观察。

2.3 支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR) 随着新材料和腔内技术的发展，PTA适应证不断扩大，ISR问题也日益突出。目前对ISR尚无明确定义，大部分学者认为支架植入术后活动或静息时再次出现下肢缺血症状，同时辅助检查发现管腔狭窄达到支架植入前的50%即提示ISR[17]。除前文提到的血管内皮细胞及SMC增殖外，ISR还与血流动力学改变、代谢差异、支架本身性质及所用腔内技术不同等因素有关[18]。

KRANKENBERG等[19]对119例股腘动脉ISR进行对照试验，病变平均长度(82.2±68.4)mm，DCB组(n=62)和PTA组(n=57)术后6、12个月TLR率分别为(3.6% vs 9.2%)和(19.0% vs 47.4%)，差异均有统计学意义，2组均未出现主要肢体截肢及手术相关死亡，提示DCB治疗股腘动脉ISR优于PTA。CASSESE等[20]的Meta分析结果显示，DCB治疗股腘动脉ISR中期疗效确切。国内AcoArt Ⅰ研究[9]结果亦显示DCB治疗股腘动脉ISR中短期疗效较好。

2.4 DCB与腔内减容联合应用 腔内减容指通过减容装置清除血管内容物，如血栓、粥样硬化斑块和增生内膜，以降低血管内负荷、扩大管腔容积，对于活动度较大的跨关节部位，不仅可避免植入支架后的移位和断裂风险，还能尽可能多地保留侧支循环。常用腔内减容技术主要有经皮腔内机械斑块切除术(percutaneous atherectomy,PA)和激光销蚀(laseratherectomy,LA)。PA又分为粥样硬化斑块定向切除术(directional atherectomy,DA)、轨道切除术(orbital atherectomy,OA)和斑块旋切术(rotational atherectomy,RA)，其中DA临床最常使用，多用于切除偏心钙化斑块，但手术时间长，术中无法吸出脱落的斑块碎片；OA可通过调节转速控制切除深度，但不适用于ISR；RA可快速切除钙化严重的粥样硬化斑块，但难以控制切除深度[21]。对于原发性下肢动脉狭窄病变首选DA，对短段闭塞病变也可选择LA，对ISR病变则首选DA或LA。

尽管DCB可有效减少股腘动脉介入治疗术后再狭窄，但仍受管壁弹性回缩、夹层等影响，对长段复杂钙化病变的疗效亦有限。腔内减容技术可扩大病变段血管管腔容积，但其造成的机械损伤可导致内膜增生和夹层，单独应用远期效果不理想。近年来，DCB联合腔内减容技术用于治疗股腘动脉硬化闭塞性疾病受到广泛关注。

2.4.1 DCB联合斑块切除 SIXT等[22]对89例股腘动脉硬化闭塞性疾病患者分别采用DCB联合DA(n=29)及PTA联合DA(n=60)治疗，随访12个月，前者靶病变一期通畅率高于而ISR率低于后者。ZELLER等[23]对比观察DCB联合DA和单纯DCB治疗下肢PAD，结果显示联合治疗者术后12个月一期通畅率更高。SHAMMAS等[24]回顾性分析75例股腘动脉病变，其中25例接受DA+DCB治疗，50例接受DA+PTA治疗，术后12个月2组免于TLR率分别为94.7%和68.0%(P=0.002)，术后16个月为94.4%和54.0%(P=0.002)，提示DA+DCB疗效更好。

2.4.2 DCB联合LA LA在国内开展较晚，DCB联合LA目前多用于治疗股腘动脉ISR。GANDINI等[25]对比分析DCB联合LA和PTA联合LA治疗股浅动脉ISR效果，发现2组6、12个月一期通畅率分别为91.7%、6.7%及58.3%、37.5%，12个月免于TLR率分别为16.7%、50.0%。KOKKINIDIS等[26]观察112例股腘动脉ISR患者(平均病变长度24.7 cm)，其中62例接受DCB联合LA，50例接受PTA联合LA治疗，结果显示DCB联合LA组补救性支架植入率较低(31.7% vs 58.0%，P=0.006)而免于TLR率较高(72.5% vs 50.5%，P=0.043)，且对于Tosaka Ⅲ型ISR患者，DCB联合LA组再闭塞率明显低于PTA联合LA组(87.1% vs 57.1%，P=0.028)。谷涌泉等[27]应用DCB联合LA治疗20例下肢动脉硬化闭塞患者，19例手术成功，其中18例接受4个月随访，一期通畅率均为100%，显示短期临床效果理想。

对于股腘动脉硬化闭塞，DCB联合腔内减容较二者单独应用具有一定优势，尤其是复杂股腘动脉病变和ISR，联合应用可提高技术成功率和远期通畅率，降低TLR率。应根据患者病变状况及特点进行个体化治疗。

综上所述，DCB用于治疗股腘动脉病变的有效性和安全性已获肯定，但其治疗膝下动脉病变的价值尚待观察。此外，现阶段应用DCB治疗长段及伴严重钙化的复杂病变的研究尚少，有待大样本、随机对照研究验证。随着研究的进一步深入、腔内治疗新技术和新器具的发展及DCB与支架植入、腔内减容等联合应用方案的创新，相信DCB将使更多PAD患者受益。