普瑞巴林在皮肤科的应用进展

向睿宇 李锁 冯素英

中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科 江苏省皮肤病与性病学重点实验室，南京 210042

普瑞巴林是γ-氨基丁酸的结构类似物，作为神经系统电压门控钙通道的α2⁃δ 亚基的配体，可致去极化诱导的钙流入减少，进而减少谷氨酰胺、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等兴奋性神经递质释放，目前广泛应用于多种疾病包括神经性疼痛、广泛性焦虑症、癫痫等的治疗，也可治疗苯二氮卓类药物与酒精的依赖和戒断［1⁃3］。本文主要阐述普瑞巴林在皮肤科疼痛与瘙痒相关疾病的应用进展。

一、药代动力学

普瑞巴林经口服给药，达峰浓度时间约1 h，半衰期5.5～6.7 h，生物利用度约90%，经由肠道低容量氨基酸转运蛋白运输，由结肠、小肠共同吸收且不与血浆蛋白结合。普瑞巴林血药浓度与给药剂量呈线性相关，即增大药物剂量不会降低生物利用度。起始剂量为75 或150 mg/d，逐渐增加剂量，最大剂量为600 mg/d，可分2～3次给药。普瑞巴林经肾脏原型排泄，肾清除率为70 mg/min。患者肌酐清除率＜60 ml/min 时普瑞巴林剂量减半，＜30 ml/min 时剂量为正常剂量的四分之一，但本药可经由血液透析清除，肾透析患者可以使用本药［3］。

二、皮肤科临床应用

（一）带状疱疹后遗神经痛（PHN）

PHN 是一种复杂的神经病理性疼痛疾病，是外周神经持续损伤的结果。在慢性神经性疼痛中，脊髓背角神经元α2⁃δ亚基过度表达，普瑞巴林可以特异性结合α2⁃δ⁃1亚基，抑制神经元突触前终末钙通道，进而减少神经递质释放［4］。统计显示，0～54岁带状疱疹患者中PHN发生率约为8%，80～84 岁发生率约为21%［5］。有学者系统回顾评估普瑞巴林治疗PHN 疗效的5 项随机对照试验，发现150～600 mg/d的药物剂量可显著减轻疼痛评分（VAS），药物起效时间＜1 周，在第3 周达到最佳疗效，约50%的患者VAS 评分下降50%，70%～80%的患者VAS 评分下降30%，疗效显著优于安慰剂。药物剂量可根据患者耐受程度逐渐增加，患者疼痛减轻程度与剂量呈线性相关［6］。

（二）皮肤病相关瘙痒

1.结节性痒疹：是一种严重的瘙痒性皮肤病，其发病机制与真皮神经肥大、增殖以及降钙素基因相关肽和P 物质增加有关。普瑞巴林抑制降钙素基因相关肽释放可能是其治疗结节性痒疹有效的机制。在一项包括30 例37～66 岁结节性痒疹患者的开放性研究中，普瑞巴林75 mg/d 治疗3个月后，76%的患者完全缓解，20%较服药前缓解，瘙痒评分从8.15 ± 2.04降至1.5 ± 1.12［7⁃8］。但对于结节性痒疹患者使用普瑞巴林治疗尚缺少大规模随机对照试验，需要进一步证明其有效性。

2.银屑病：银屑病瘙痒不仅与皮肤源性瘙痒相关，也与神经源性及精神源性瘙痒联系密切。皮肤阿片类受体的异常激活、皮肤神经纤维的增加、皮肤神经肽及受体的过度表达、具有γ-氨基丁酸受体的皮肤炎症细胞数量增多以及抑郁状态均参与银屑病瘙痒的发生发展。普瑞巴林不仅可以减少神经递质，而且作为非典型抗焦虑、抑郁药物可以应用于银屑病患者。有文献报道1 例银屑病患者因外周神经痛先后使用加巴喷丁600 mg 每日3 次、普瑞巴林300 mg/d 治疗，银屑病皮损与瘙痒在3 ～4 周时明显改善，停用上述药物1 ～3周后银屑病瘙痒复发［9］。但普瑞巴林在银屑病中的应用仍有待临床试验验证［10⁃11］。

（三）系统疾病相关瘙痒

尿毒症性瘙痒是肾衰竭患者的常见皮肤并发症，据统计约50%的血液透析患者会出现不同程度瘙痒［12⁃13］。周围神经纤维损伤导致中枢敏化并降低瘙痒感觉阈值是其发病原因。尿毒症性瘙痒对于一般治疗较为抵抗，普瑞巴林可改善神经异常传导并可被血液透析清除，故可作为尿毒症性瘙痒的治疗选择。在2 项临床随机对照试验中，尿毒症性瘙痒症患者于透析后口服普瑞巴林隔日50 mg 或75 mg每周2 次，结果显示，瘙痒评分可降低约80%，并几乎对所有患者均有效［14］。一项对照研究显示，普瑞巴林止痒作用优于多塞平［15］。

瘙痒症是常见的烧伤并发症，据统计烧伤后瘙痒症的发生率为80% ～100%。瘙痒症状可以在烧伤后几天内出现，伤口愈合后瘙痒症状可能持续存在，甚至迁延2 年以上，大多数瘙痒 VAS 评分 ≥ 5 分［16］。在一项80 例烧伤后瘙痒症患者的双盲对照实验中，实验组口服普瑞巴林75 mg每日2 次，两个对照组分别使用抗组胺药（西替利嗪）和安慰剂治疗，结果显示，第28 天轻度瘙痒患者（VAS 评分2 ～ 5）实验组与对照组VAS 下降比例分别为96.7%、81.1%、64.0%，中度瘙痒患者（VAS 评分6 ～ 8）分别为92.8%、66%、24%，严重瘙痒患者（VAS 评分为9 ～10）分别为78.9%、23.9%、9.2%［17］。

（四）神经相关瘙痒

1.肱桡肌瘙痒症：肱桡肌瘙痒症是局限于前臂背外侧的一种少见慢性瘙痒症，目前认为与日光、颈椎病变相关［18］。神经相关机制在该病中起重要作用，普瑞巴林为治疗选择之一。目前尚缺乏普瑞巴林治疗本病的随机对照研究，但是有个案报道显示，口服普瑞巴林150～300 mg/d 可以显著降低患者瘙痒评分，具有良好的治疗效果［19］。

2.糖尿病瘙痒症：瘙痒症在糖尿病患者中的发生率约12%［20］，这一数据明显高于非糖尿病患者。目前认为糖尿病瘙痒症与外周神经病变相关，有数据显示其与交感神经功能受损关系较密切［21］。外周神经病变累及交感神经可导致皮肤干燥，进而引起瘙痒，累及感觉C-纤维神经，可直接导致皮肤瘙痒。多项荟萃分析显示，普瑞巴林可有效降低糖尿病外周神经病变引起的疼痛评分，推荐剂量为300～600 mg/d，故推测其可作为糖尿病瘙痒症的治疗选择之一，但仍有待临床试验验证［20⁃21］。

（五）精神相关瘙痒

1.慢性瘙痒相关的精神障碍：瘙痒对患者心理和生活质量的负面影响已在许多疾病的研究中得到证实。对皮肤科门诊患者的研究显示，1/3 的瘙痒症患者伴有精神疾病，在慢性荨麻疹患者中精神类疾病的发病率较正常人群增高［22］。普瑞巴林可改善抑郁和焦虑症状，且不是常规的精神科用药，对于抗拒进行心理治疗和服用精神类药物的患者可以增强依从性，进而辅助慢性瘙痒治疗［23⁃25］。

2.精神障碍相关慢性瘙痒：精神障碍可以作为原发疾病进而引起继发皮肤改变如人工皮炎、寄生虫幻想、功能性瘙痒症等。法国精神皮肤病学小组提出功能性瘙痒症这一诊断术语，指排除身体潜在疾病后不明原因的瘙痒症。满足3 项必要条件和7 项非必要条件中的3 条可以确诊。必要条件：①瘙痒持续时间＞6周；②无原发皮疹的全身、局部瘙痒；③无相关系统疾病。非必要条件：①瘙痒症与生活事件有时间关系；②瘙痒与生活工作压力有关；③夜间加重；④休息时加重；⑤伴随其他心理障碍；⑥精神相关药物可以改善瘙痒症状；⑦心理治疗可以改善瘙痒症状［26］。土耳其一项横断面研究表明，功能性瘙痒症患者瘙痒评分高于轻度银屑病组，生活质量与轻度银屑病组患者相当，均有所下降［27］。在一项关于精神障碍相关慢性瘙痒（包括神经性皮炎、不明原因瘙痒症）的研究中，所有患者均被发现有情感障碍（抑郁、焦虑、双向障碍），其中18%的患者具有人格障碍［23］。一项对22 例病因不明慢性瘙痒症患者的临床研究表明，普瑞巴林75 mg 每日2次可有效改善瘙痒评分［28］。纤维肌痛综合征是一种与精神障碍相关的疾病，普瑞巴林已应用于治疗纤维肌痛综合征相关的瘙痒症状，并可有效改善患者焦虑、抑郁症状［29⁃30］。故普瑞巴林可作为精神障碍相关慢性瘙痒的治疗选择。

三、普瑞巴林的不良反应和滥用

普瑞巴林最常见的不良反应为嗜睡和头晕，其严重程度与药物剂量呈正相关，大多数患者可在2 ～3 周内耐受，但仍有一部分患者症状持续存在，这是导致普瑞巴林停药的最常见原因。其他不良反应包括下肢水肿、视力模糊、注意力分散、口干和体重增加。3 期临床试验表明，每天接受普瑞巴林600 mg治疗的患者中14%出现体重增加。普瑞巴林突然停药后，部分患者有失眠、恶心、头痛、焦虑、紧张、烦躁、多汗和腹泻等戒断症状［31⁃32］。

普瑞巴林浓度稳定，高剂量不会降低其生物利用度，具有潜在的低成瘾性，并且为非典型精神类药物，不属于临床严格管控的范畴。近年美国普瑞巴林处方量几何倍数增加，并已经出现滥用的迹象，医务人员应该充分了解其滥用会导致成瘾的潜在风险［3］。

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