感染的非抗菌药物治疗策略

戚智冬， 杨斯博， 李 明， 曲晶东， 李海波

感染性疾病的死亡率仍然居高不下，这是由于重症患者在前期治疗中已经使用广谱抗菌药物；抗菌药物不合理应用导致细菌耐药率明显上升，治疗中需要不断增加剂量，抗菌药物的不良反应随之增加；即使抗菌药物应用合理，也不能完全阻止感染导致的组织器官损伤和多脏器功能衰竭。感染的发生，需要病原体通过传播途径侵害易感人群。对于感染性疾病，如果能够减弱致病微生物毒力、降低人群易感性也可以起到抗感染的作用。同时，人体作为有机整体，对整体进行支持治疗也是抗感染治疗的重要组成部分，感染的治疗应该抗菌药物与非抗菌药物方法并重，方可收到事半功倍的效果。

1 减弱致病微生物毒力

近年来，病原体某些特殊机制和细胞之间信息传递过程的研究不断深入，使得通过降低病原体毒力而发挥抗感染作用成为可能[1]。目前抗细菌毒力的靶向药物主要是通过选择性地抑制不同毒力因子而起作用，如黏附素、细菌毒素、Ⅲ型分泌系统等。致病菌与宿主发生直接接触是感染性疾病发病的前提，黏附素能在细菌与宿主细胞表面配体间起到黏附和介导作用，若能破坏黏附素的这种作用就可以发挥抗感染的效果，针对细菌黏附素或其配体的药物有着巨大的发展空间[2]，如D-甘露糖、α-甲基甘露甙、甘露寡糖或甘露糖类似物可以抑制黏附素黏附，同时还可以防止红细胞聚集[3]，以纳米微粒的形式皮下注射CNA19（一种与细菌黏附素片段结合的重组胶原蛋白）可以抑制金黄色葡萄球菌的黏附[4]。然而，病原体黏附素配体结合处结构的多变性使得该方法临床效果并不确切[5]，还需要进一步的研究。针对细菌毒素的靶向药物的作用机制是影响毒素基因转录、通过抗体中和毒素和阻断毒素传递等，例如破伤风抗毒素、白喉抗毒素就是通过中和体内毒素发挥抗感染作用。除此以外，2013年美国上市的马源性七价肉毒抗毒素（HBAT）是目前唯一可用于非婴儿肉毒中毒的药物。Yu等[6]研究发现HBAT对于患者的治疗是安全有效的；日本也有相关研究证实肉毒抗毒素的治疗安全、有效[7]。许多革兰阴性菌的毒力因子或效应蛋白可通过Ⅲ型分泌系统进入宿主细胞液中，目前人们正试图研制多种致病菌的广谱Ⅲ型分泌系统抑制剂。有研究表明，某些耶尔森菌Ⅲ型分泌系统的小分子抑制剂可以减少沙眼衣原体分泌的效应蛋白，致使沙眼衣原体感染的基本环节断裂，这对于治疗衣原体感染有重要意义[8]。近年来，关于Ⅲ型分泌系统的小分子抑制剂的研究不断深入，取得了一定进展[9]。抗细菌毒力的靶向药物并不直接影响菌体的存亡，却能有效降低细菌耐药流行，弥补了现行抗菌药物不足，是研发抗感染新药的重要途径[10]。

噬菌体普遍存在于自然界中，是地球上最丰富多样的生物，噬菌体与细菌相互选择的过程可以维持细菌多样性，驱动细菌进化，但同时也影响细菌毒力。噬菌体通过调整宿主菌的行为增强或减弱其毒力：噬菌体可以对宿主菌施加选择压力，允许毒力减弱的菌株繁殖；噬菌体的受体可能是细菌的毒力因子，表面结构被修饰过的菌株会对噬菌体感染具有抗性，可能表现为毒力减弱；噬菌体还可以改变宿主菌的细菌黏附、定植、外毒素的产生、对抗菌药物的敏感性和传播能力。噬菌体除了与宿主菌相互选择外，噬菌体与噬菌体之间的相互作用也可以影响细菌的毒力，其相互作用的形式有3种：噬菌体介导的基因水平转移；一种噬菌体为另一种噬菌体编码宿主细胞受体；一种噬菌体赋予另一种噬菌体毒素特征。噬菌体之间的相互作用使得细菌不断获得新的毒力基因，从而导致新的致病株出现。因此，噬菌体既可以导致毒力增强也可以导致毒力减弱，研究噬菌体如何导致毒力减弱已经成为细菌致病性研究领域中的新方向。崔泽林[11]研究发现噬菌体Klebsiellaphage JD001的内源性裂解酶LysKP2可以从外部破坏肺炎克雷伯菌结构，且具有类溶菌酶活性，为了解Klebsiellaphage JD001的杀菌机制奠定了基础。 Fish等[12]报道的系列病例中共有9例难治性糖尿病足溃疡合并金黄色葡萄球菌感染的患者，对其使用已经商品化的噬菌体治疗取得了成功。但是近期在孟加拉国进行的一项儿童口服噬菌体治疗大肠埃希菌相关性腹泻的试验却未能取得良好的效果[13]。因此，即使噬菌体治疗已经有了近一个世纪的历史，仍然需要更多现代的、控制适度的、双盲的临床研究[14]。

菌群失调指在原微生物环境中，细菌群落或种群发生了定量或定性的异常变化，常以量的变化为主。Wang等[15]最先研究发现用于选择性去污的药物黏菌素可以导致肠道菌群失调，甚至会导致肠道黏膜破坏和增加细菌易位发生。Berring等[16]研究发现菌群失调可能与新生儿晚发败血症和坏死性肠炎有关。临床上可以通过治疗基础疾病、去除诱因、合理使用抗菌药物、应用微生态制剂来调控肠道菌群平衡，增强机体免疫力。除此以外，中医学也在治疗肠道菌群失调方面起着重要作用，曹婷等[17]在应用双歧杆菌四联活菌片基础上加用健脾益肠汤治疗肠道菌群失调，结果发现实验组真菌感染率及菌落计数减少率均明显低于对照组，表明健脾益肠汤对于肠道菌群失调的治疗效果十分理想。粪菌移植（fecal microbial transplantation， FMT）是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者的胃肠道内，从而重建具有正常功能的肠道菌群的治疗方法，是严重肠道菌群失调、艰难梭菌感染（CDI）、炎症性肠病（IBD）等肠道疾病的新治疗选择。美国感染病学会和美国医疗保健流行病学协会于2018年发表的《成人和儿童艰难梭菌感染的临床实践指南》强烈推荐FMT用于复发性CDI并经抗生素治疗效果不佳时[18]。Quraishi等[19]进行的荟萃分析研究也表明FMT在治疗复发性和难治性CDI方面比万古霉素更加有效，临床有效率高达92%。另一项关于CDI的IBD患者的9个队列研究的系统评价表明FMT的初始治愈率为81%，总治愈率达89%，提示FMT是感染艰难梭菌的IBD患者的高效治疗方法[20]。尽管FMT在临床治疗上有明显的短期有效性和安全性，但其长期安全性尚不得而知，仍需进行较大样本的高质量临床试验来提供更多证据证实FMT的安全性和疗 效。

2 降低人群易感性

当病原体作用于人体时会触发机体的免疫反应，免疫功能障碍是造成严重脓毒症患者死亡的主要原因，过度激活的炎性反应以及伴随的免疫功能抑制会造成心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等多器官系统严重功能损害[21]。治疗上可以通过调节机体对病原体的炎性反应程度，降低过度激活的炎性反应，解除免疫功能的抑制，从而降低人群对于感染的易感性，发挥抗感染的作用。因机体所处的免疫状态可能不同，临床用药应该根据患者不同发病阶段及病症选择最佳治疗方案，近期针对脓毒症导致机体免疫抑制而研发的药物如人重组白细胞介素-7（IL-7），以及针对炎性细胞因子而研发的药物如高迁移率族蛋白1（HMGB1）拮抗剂，在动物实验及临床试验中均取得了一定疗效。IL-7是一种多功能细胞因子，在维持T细胞发育分化及机体免疫稳态方面发挥重要作用，IL-7能够抑制程序性死亡分子1的表达，恢复T细胞功能，并通过上调T细胞表面黏附分子的表达促进其向感染部位迁移，发挥杀伤和清除病原体的作用。Venet等[22]对脓毒症休克患者使用IL-7的研究表明，IL-7能够明显促进CD4+T和CD8+T细胞增殖，增加干扰素-γ的分泌，调高磷酸化信号转导和转录激活因子5的表达量，并诱导抗凋亡蛋白BCL-2的合成，从而逆转脓毒症休克患者T细胞病理性改变，使T细胞恢复正常，发挥抗感染的作用。HMGB1主要来源于炎症细胞和处于凋亡状态的细胞，在无菌炎症或感染中，HMGB1分泌增加，其峰值出现在脓毒症病程的晚期，在康复期也不能降低到正常水平。Entezari等[23]研究发现使用HMGB1拮抗剂丙酮酸乙酯可以降低脓毒症的致死率，恢复肠道屏障功能。

血必净注射液是由赤芍、川穹、丹参、红花、当归等组成的中药复方制剂，其化学成分中含有红花黄色素A、川穹嗪、丹参素、阿魏酸、芍药苷等21种化合物[24]，具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的功效，近年来成为研究的热点。黄小林等[25]对70例全身炎症反应综合征患者研究发现采用血必净治疗全身炎症反应综合征有较好的治疗效果，降低了多器官功能障碍综合征（MODS）发生率，改善了全身炎症反应综合征症状。Chen等[26]研究发现血必净通过抑制细胞因子释放和降低炎性反应、调控调节性T淋巴细胞和Th17细胞平衡，可以改善脓毒症休克患者的生存率。曹广科等[27]研究发现连续血液净化联合血必净治疗可以有效改善脓毒症患者的凝血功能，增强患者免疫功能，降低炎性反应及保护血管内皮功能。除上述研究外，血必净联合乌司他丁治疗脓毒症[28]和短暂脑缺血发作患者[29]也取得了一定的疗效。

血液净化因具有稳定血流动力学、超滤液体置换和吸附、清除溶质和炎性介质、改善凝血功能和炎性反应的优点已经作为脓毒症辅助治疗手段应用了多年，虽然其有效性仍然存在争议，但是由于目前临床上尚未有针对脓毒症炎性反应的确切对症治疗方法，血液净化仍然是维持循环中促炎介质和抗炎介质平衡的主要手段。Zhang等[30]研究发现对于脓毒症导致的急性肾损伤的患者，持续性肾脏替代治疗不仅可以维持水分的平衡和排出代谢产物，同时还可以调节炎性反应和促进肾功能恢复。巨噬细胞游走抑制因子（MIF）可以放大脓毒症患者的免疫反应，Pohl等[31]研究发现通过连续性血液净化治疗可以将患者体内的MIF有效清除，从而提高了患者的生存率。同时，血液净化方式在脓毒症的应用也在不断创新，高容量血液滤过（HVHF）、高截留分子量膜（HCO）、高吸附膜、内毒素吸附器、细胞因子吸附器、吸附集成连续血液净化等技术不断涌现。然而，相关证据仍然有限，需要更多的证据去证实其临床应用价值。

3 整体支持治疗

抗感染治疗是一项综合性治疗，对感染要素进行有效控制可以起到预防和治疗感染的目的，人体作为有机整体，对整体进行支持治疗也是抗感染治疗的重要组成部分。

3.1 营养支持

对于严重感染患者，由于感染持续存在，应激亦呈持续状态，糖、蛋白质与脂肪代谢紊乱持续并不断加重，机体始终处于分解代谢状态[32]，易导致营养不良。同时，营养不良又可引起淋巴细胞计数下降，导致机体免疫系统损害，从而降低机体抗感染能力，使患者出现包括手术部位感染（surgical site infection，SSI）等感染性疾病。世界卫生组织全球SSI预防指南指出，对于接受大型手术的低体重患者，为预防SSI可以考虑口服或肠内给予富含多种营养素的营养制剂[33]， 指南荟萃分析了8个随机对照试验研究和2个观察性研究，结果发现使用添加多种免疫营养物质（如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和核苷酸的任意组合）的肠内营养患者比使用普通肠内营养的患者术后SSI发生率更低（随机对照试验研究，OR=0.53，95%CI：0.30～0.91；观察性研究，OR=0.07，95%CI：0.01～0.53）；但是如果患者仅使用精氨酸、甘氨酸或支链氨基酸中一种作为肠内营养添加物，术后SSI发生率与常规营养组比较无显著差异。

3.2 早期康复治疗

临床常见脑卒中、颈髓损伤的患者由于丧失活动能力，易出现肺部感染等并发症，及时有效的早期康复锻炼有利于合并肺部感染患者运动功能的恢复[34-35]。早期康复治疗可以减少卧床相关并发症，促进患者康复，缩短机械通气时间，缩短ICU治疗时间及住院时间，减少住院费用，改善患者生活质量[36]。孟祥博等[37]对脑卒中患者进行针灸治疗后发现该组的感染率（20%）明显低于对照组（42%），治疗后两组CD3+T细胞和CD4+T细胞均升高，针灸组高于对照组（t＞2.225，P＜0.05），研究表明针灸治疗可以降低脑卒中患者医院感染发生率，增强免疫功能，进一步改善患者功能。

近十年，术后快速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念在国内取得了快速发展，其是指术前、术中及术后应用各种已经证实有效的方法来减少手术应激及并发症，加速患者术后康复，目前ERAS的研究主要集中在镇痛药物的选择和相应流程的实施等方面[38-39]。Jia等[40]研究发现应用快速康复外科措施治疗老年结直肠癌患者可以缩短平均住院日，促进肠道蠕动功能恢复，显著降低术后谵妄、肺部感染等并发症发生。Soffin等[41]对实施髋或膝关节置换术的患者采用了个体化的ERAS流程，包括术前教育、术中选择合理的麻醉方式、术后镇痛和关节成形术后的早期活动等，结果表明实施该流程后患者的临床结局得到改善，并基于目前的临床证据建议对于此类患者采用个体化的ERAS流程，但是作者同时认为目前仍然缺乏高质量的证据支持，也缺乏对未来进一步研究的意见和建议。Hagan等[42]则认为虽然ERAS在胃肠外科手术患者和骨盆外科手术患者中取得成功，但对于因肿瘤需行开颅手术的患者基于目前的证据仍然无法建立标准的ERAS流程。虽然目前ERAS在部分领域取得了成功，但仍需要进一步规范具体流程，制定个体化方案并逐步扩大适用范围。除了以上几种整体支持疗法外，也有较多文献报道镇痛镇静治疗[43]、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技术[44]、血糖控制等支持治疗方法可以改善重症感染患者预后，但是需要进一步研究证实。

综上所述，无论是ICU还是普通病房，预防与治疗感染均应合理使用抗菌药物，同时不能盲目地依赖抗菌药物。忽视其他非抗菌药物治疗方法，可能导致轻症感染变成重症感染，并且有降低抗菌药物抗菌活性的可能，预防与治疗感染应该抗菌药物治疗与非抗菌药物治疗并重，方可收到事半功倍的效果。