MRI定量评估胎儿髓鞘研究进展

贾凤林，曲海波，宁 刚

(四川大学华西第二医院放射科 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

髓鞘是包裹在神经元轴突周围的脂质双分子层，在轴突发育、树突发芽和突触生成过程中起着关键作用。人体通过上述过程建立跨神经系统的综合通信通路，并确保有效的大脑信息传递功能。髓鞘形成自下而上、从中心向周围进展，在感觉通路中比在运动通路、在投射纤维中比在联合纤维中更早、更快[1-4]。HASEGAWA等[5]运用免疫组织化学方法观察脑部早期髓鞘形成，发现妊娠25周时胎儿髓鞘形成首先在苍白球、内囊后肢和丘脑发生，35周时纹状体、中央前回和中央后回可见髓鞘形成，37周时内囊前肢和视辐射可见髓鞘形成。光镜下出现髓鞘1～3个月之后，T1WI可见髓鞘高信号。

目前通常采用胎儿脑部常规T1WI、T2WI评价胎儿髓鞘发育，多以单发快速自旋回波(single-shot fast spin-echo, SSFSE)、快速反转恢复运动抑制(fast inversion recovery motion insensitive, FIRM)序列获取图像。T1WI出现高信号与髓鞘形成过程中胆固醇和糖脂含量增加有关[6]，也可能与细胞密度增大有关[7]。GAREL等[8]发现胎儿小脑中脚、蚓部及中脑被盖于妊娠22～23周出现T1WI高信号，脑桥(被盖除外)在27周出现T1WI高信号，内囊后肢、壳核及丘脑T1WI高信号分别出现在29～30、31及36周。妊娠22～38周时，半卵圆中心、尾核和内囊前肢常无T1WI高信号。但T1WI不能对髓鞘进行定量分析，存在较强主观性，无法精准评估髓鞘发育。髓鞘发育异常可能源于产前各种中枢神经系统损害或先天性发育异常，如中毒、感染、缺氧/缺血、营养不良及遗传代谢性脑病等。量化分析髓鞘可为观察髓鞘发育、评估疾病严重程度、评价治疗效果和预后等提供新的指标或途径。用于定量分析胎儿髓鞘的狭义MR技术指弛豫时间测量技术，广义技术较多，如磁化转移成像、DWI、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)等。本文就MRI定量评估胎儿髓鞘研究进展进行综述。

1 基于弛豫时间的MR定量技术

1.1 T1、T2 T1、T2弛豫时间是组织的固有特性，在一定温度和条件下维持不变。T1、T2 mapping序列较多，通过设置不同参数可获得弛豫时间，如设置多个不同反转恢复(inversion recovery, IR)获取T1、多个不同TE获取T2。髓鞘脂质丰富，蛋白质含量低。髓鞘形成伴随着脑脂质和蛋白含量增加，而其含水量减少导致T1和T2均缩短，但时间进程不同，T1缩短早于T2，T2缩短与髓鞘化学成熟在时间上相关。T1可作为髓鞘含量的定量标记，对髓鞘含量敏感，是测量髓鞘含量的快速、简单的方法。另一方面，并非只有髓鞘化可致T1、T2改变，HARKINS等[9]研究显示，虽然髓鞘形成可能是决定白质T1的主要因素，但与髓鞘体积分数无关的白质微结构变化也可能造成区域或整体T1差异。组织的弛豫特性与不同的生化和生物物理变化密切相关，但并无特异性，故将T1和T2变化仅归因于髓鞘含量变化时应持谨慎态度[1]。

1.2 髓鞘水分数(myelin water fraction, MWF) MR髓鞘水成像对大脑白质中的髓鞘具有较高敏感度和组织特异性，通过计算MWF可为检测白质纤维完整性提供定量依据。MWF与评估髓鞘含量的组织学金标准密切相关[10]。在脑组织中至少有2个不同的水池产生T1和T2信号：髓鞘水(显示相对较短T1和T2弛豫时间)及细胞内、细胞外水(更长的T1和T2)。在髓鞘水成像中，T2衰减曲线被分解成指数分量，并以T2分布(信号振幅与T2时间的关系图)表示，MWF通常被定义为髓鞘水T2分布面积与整个T2分布面积之比[11-13]。对每个体素计算MWF后，可得到髓鞘水图像。对T1和T2弛豫数据的多组分(multicomponent relaxometry, MCR)分析是一种定量成像技术，对髓鞘含量的变化敏感且特异，MCR将测量到的MR信号分解成髓鞘水、细胞内水、细胞外水，并计算MWF。但MWF也存在一些局限型，水分子的交换、与非水组织的磁化交换、髓鞘损伤产生的髓鞘碎片等因素可能影响MWF准确性[11-13]。DEONI等[1，14]应用MWF对早产儿、婴幼儿脑部的白质发育进行研究，显示MWF随年龄增长而增加。由于MWF图像的采集时间较长，使其在胎儿脑部中的应用受到限制。随着MR技术的发展，MWF有望应用于胎儿脑部。

MCR的定量特性有助于进行纵向和基于人群的比较，在反映髓鞘含量变化方面优于DTI衍生的扩散各向异性。多种方法可用于MCR分析，其中多组分驱动平衡单脉冲观测T1和T2(multicomponent driven equilibrium single pulse observation of T1 and T2, mcDESPOT)方法近年来备受关注。mcDESPOT使用系以平衡稳态自由进动(balanced steady-state free precession, bSSFP)和扰相梯度回波(spoiled gradient echo, SPGR)获取，不同于传统MRC，将数据转换为三池模型，包括2个交换水池(髓鞘水和轴突内/外水)和1个非交换的“自由”水池，不依赖于测量T2衰减曲线，能快速覆盖全脑，可同时得到T1、T2弛豫时间和MWF，提高了对发育或病理相关组织变化的敏感性和特异性[1,15]。

2 磁化转移成像

大分子质子分数(macromolecular proton fraction, MPF)是较新的定量MRI方法，为磁化转移双池模型参数之一，描述组织中与自由水质子交叉弛豫并引起磁化转移效应的大分子质子的数量[6,16]。在动物模型中，MPF经组织学证实为髓鞘的生物标志物，而髓鞘是在脑组织中观测到的MPF的主要来源[17-20]。

MPF mapping扫描时间亦可接受[21]，近年来用于临床观察胎儿大脑。YARNYKH等[22]采用MPF mapping定量评估胎儿脑部髄鞘化，认为髓磷脂是决定脑组织中MPF的主要因素，MPF mapping对胎儿脑髓鞘形成的早期阶段很敏感，可临床应用。KOROSTYSHEVSKAYA等[21]将ADC及MPF作为胎儿脑成熟的定量生物标志物，并进行对比，发现MPF对胎儿期髓鞘形成带来的脑结构变化更为敏感。

3 DWI

3.1 ADC值 DWI是临床应用最多的功能MR序列，通过测量ADC值量化活体组织中水分子的弥散运动情况；获取2个b值下DWI信号强度，依据公式 S(b)=S(0)×Exp (-b×ADC)计算得出ADC值[23]。

ADC值可用于评估胎儿大脑皮层及白质发育过程。BOYER等[24]观察50胎19～37孕周正常胎儿脑部ADC值，发现其在基底核区、额部、顶叶、颞部和枕部白质和半月形中心区保持不变，而在小脑、脑桥和丘脑则随孕周增长而显著下降。HAN等[25]测量40胎24～42孕周正常胎儿脑部ADC值，发现基底核与丘脑、小脑半球ADC值无显著差异，额叶白质、枕叶白质、丘脑及小脑半球ADC值则存在显著差异；枕叶白质、丘脑、小脑半球ADC值与孕周呈显著负相关，额叶白质ADC值与孕周无明显相关性，由此认为ADC值可用于定量评价胎儿脑发育，且具有较高可靠性和可重复性。ARTHURS等[23]发现宫内生长受限胎儿额叶白质、丘脑、半卵圆中心和脑桥ADC值低于正常对照组，而常规MRI未见异常信号，提示白质ADC值降低可能与成熟异常有关。ADC值随孕周增加而降低可用渐进性髓鞘形成加以解释[26]。ADC是胎儿脑成熟的定量生物标志物，可在一定程度上评估髓鞘化水平，但并不仅仅代表髓鞘水分子弥散情况，故其敏感性高而特异性较低，且测值易受伪影影响。

3.2 DTI DTI反映脑内水扩散的各向异性，可无创显示脑白质纤维束结构，利用多项参数，能具体量化白质微观结构变化，其参数包括部分各向异性指数(fractional anisotropy, FA)、平均扩散率(mean diffusivity, MD)、径向扩散系数(radial diffusivity, DR)和轴向扩散系数(axial diffusivity, DA)[27]。早期FA随年龄增长的原因在于轴突周围少突胶质细胞包裹。AD、RD和MD减少与早期髓鞘形成有关。解释DTI参数存在一定难度，将所见变化归因于任何特定微观结构属性时均应该谨慎。另一方面， DTI虽有助于观察脑白质，但目前尚无易于解释的测量髓磷脂含量的具体方法[28]。ESTRIN等[29]以DTI定量分析胎儿及早产儿脑部发育，发现FA值随胎龄增加而增加，在胎儿所见与对于胎龄匹配的早产儿的观察结果相符合，认为DTI用于观察胎儿脑部是可行的，并能为设定弥散特性的正常参考值提供依据。

4 MRS

MRS能提供大脑化学成分信息。URBANIK等[30]观察胎儿和6～11岁儿童大脑1H MRS的差异，发现大脑新陈代谢从胎儿时期到儿童时期有明显变化。URBANIK等[31]用MRS定量分析18～40周胎儿脑部代谢物浓度，发现随孕周增长，1H MRS变化明显，与EVANGELOU等[32]的结果类似，这些代谢物浓度的改变可能与突触和树突发育及髓鞘形成有关；但由于胎头体积过小，无法仅获取白质信号[31]，该方法对髓鞘的特异性较低。1H MRS用于临床产前诊断有待进一步优化。

5 小结

传统胎儿脑部MR序列只能对白质进行定性分析，不能提供髓鞘的定量信息。定量MR技术定量评估髓鞘更具优势，其中MCR因敏感性和特异性均较高而备受关注，MWF则对髓鞘定量有明显优势。目前研究多针对正常胎儿脑部，MRI能否定量髓鞘病理变化尚需更多研究加以验证。