阿尔兹海默症药物研究进展

董 斌

（武威市药品检验检测中心，甘肃武威 733000）

阿尔兹海默症（Alzheimer disease，AD）是在老年人身上发生的神经退化性病症。AD 由于病理机制较为复杂，起病隐匿，通常病程可达10～25a 之久。AD 的主要临床表现为渐行性的认知功能障碍，并逐渐加重直至无自主能力，整个过程无较为明显的典型症状，故极易被忽视，加之AD 病程较长，大多数病人在确诊时脑内凋亡的神经就已无再生的机会，这使得AD 治疗变得困难。当世界人口老龄化加速时，AD 发病率每年都在上升，根据Prince 等报道，2013年AD 患者已有3 600多万人，如不能研制出药效显著的药物，到2050年将有超过一亿人患病，因此，研发有效药物尤为重要。阿尔茨海默症目前可用的药物虽然可使患者痴呆症状相对减轻，但其引发的不良事件也比较多。因此，研发出一种疗效好、安全性高的药物对于该疾病的治疗非常重要。目前应用新型药物治疗AD 的研究呈增长形势。本文对近几年能够有效治疗AD的药物进行一定总结归纳，以便寻找出适合治疗AD 的有效药物，并给予后续AD 治疗药物的研发提供一些建议。

1 治疗AD的西药研究进展

目前用于治疗AD 的西药主要有乙酰胆碱酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、吡拉西坦及其他一些具有缓解AD 症状的药物。

1.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase in-hibtor，AChEI）

AChE 是神经传导过程中重要的一种活性酶，主要位于运动神经末端突触后膜和大脑神经突触上。AChE 具有使ACH水解的作用，从而可结束神经传导过程。该活性酶同时参与神经细胞的形成，可参与神经细胞的再生与发展。胆碱能系统被破坏可引起AD 的产生，因此，想要提高人体内胆碱能活性，从而提高学习和记忆能力，增加人体内Ach 的浓度是有效手段之一。研究表明，抑制AChE 产生，提高Ach 含量，能够改善AD 症状。

1.1.1 他克林

他克林是最早的AChEI 类药物，对血脑屏障的穿过性较好。其作用机制为抑制AChE 活性，提高脑内Ach 浓度，从而达到改善学习能力和记忆力差的症状。但它有很强的副作用，会影响消化功能，目前已被停用。

1.1.2 多奈哌齐

多奈哌齐是目前临床上轻、中度AD 患者的首选药，属第二代可逆性AChEI 类药物。其作用位置在大脑内的皮质层和海马回内，通过抑制AchE 对Ach 的水解作用从而达到药效，靶向作用选择性较高，副作用较小，可有效减轻学习能力低下及记忆力减退的症状。

1.1.3 加兰他敏

加兰他敏属第二代可逆性竞争性AChEI 类药物，该药物可与位于神经突触的Ach 产生竞争作用，以达到抑制AchE 与Ach 结合的目的。该类药物常伴有消化道不良反应，因此应谨慎应用。

1.1.4 利斯的明

该药的作用位置主要位于海马回及皮质层内，可有效抑制AChE 活性，从而达到改善AD 症状的目的。该类药物不通过肝脏代谢，因此不存在明显的肝毒性等副作用，但会引起消化道不良反应。

1.2 谷氨酸受体拮抗剂（美金刚）

在AD 的发展过程中，亢进状态下的Glu 可引起神经系统内钙离子紊乱，发生钙离子超载等病理变化，加速神经元损伤，引起中枢神经系统病理性变化。其作用机制为抑制中枢神经系统内Glu 的亢进状态，从而降低神经元的损伤情况。它的效果很好，但存在一些头晕，头痛的不良反应。

1.3 吡拉西坦

吡拉西坦是一种脑代谢改善药物，属于Y-氨基丁酸的环形衍生物，可促进乙酰胆碱合成，增强神经兴奋传导，促进脑代谢；同时还能对抗因化学、物理等因素导致的脑损伤，并改进因缺氧所致的逆行性健忘症状，对于增强记忆、提高学习能力有明显的促进效用。

1.4 其他药物

防止钙离子内流引起的钙离子超载类药物还包括尼莫地平、氟桂利嗪等，此类药物可降低神经细胞内钙离子水平，从而改善AD 症状。另外，目前临床上也会应用一些如茴拉西坦、中枢神经营养药物等来改善AD 症状。

2 治疗AD的中药研究进展

除了以上提及的现阶段研究较多的西药以外，目前还存在许多其他的治疗药物，最典型的就是将中药应用于阿尔兹海默症当中，毕竟与西药相比，我国特有的中药因其具有治疗效果好、副作用较小等优点而备受青睐。近年来应用中药提取物及其衍生药物治疗AD 的研究呈增长形势。根据其作用靶点分为基于抗Aβ、抗自由基损伤、抗炎症以及基于其他作用治疗AD 的四类中成药，对近年来有效治疗AD 的中药提取物进行归纳总结如下。

2.1 基于抗Aβ作用治疗AD的中成药

该药物主要是基于抗Aβ 异常沉积而研发的药物。应用乌灵菌粉对APPswe/PS1dE9双转基因AD 小鼠进行干预，结果显示乌灵菌粉可有效降低模型小鼠脑内的Aβ1-42含量，减轻Aβ 的聚集。应用人参茎叶三醇组皂苷酶解产物对经过三氯化铝联合D-半乳糖诱导的AD 模型小鼠进行干预，结果显示人参茎叶三醇组皂苷酶解产物可有效抑制Aβ 蛋白的沉积，并防止蛋白质Tau 磷酸化，降低炎症因子的含量，进而增加AD 模型的能力。

2.2 基于抗氧化应激作用治疗AD的中成药

此类药物主要是基于抗氧化应激作用治疗AD 的中成药。有人通过对AD 模型小鼠给予黑逍遥散治疗的研究发现，黑逍遥散能够减轻海马神经元内质网应激反应，从而减轻AD 小鼠的认知功能障碍。

2.3 基于抗炎作用治疗AD的中成药

由于慢性炎症反应也是AD 的重要发病机制之一，因此该方向也是中药热门靶点之一。赵应用姜黄素对AD 模型小鼠进行干预，发现该药物能抑制环氧合酶的活性。应用青蒿琥酯对AD 模型大鼠进行干预，探讨其可能的抗炎机制，结果发现干预后的AD 模型组GluR2和GluR1的表达低于另外一组，这可能不仅仅表现它是一种治疗手段，更表明了其抗炎效果。

2.4 基于其他作用治疗AD的中成药

主要是基于其他可能导致AD 的作用机制对疾病的形成和进展进行干预。通过栀子苷对AD 大鼠模型进行干预，将不同剂量的栀子苷对大鼠进行灌胃，结果显示栀子苷能够激活ERK1/2-Nrf2信号通路，对Aβ25-35诱导的神经元损伤具有保护作用，能够明显改善AD 大鼠认知和行为能力。蓝色香水莲花提取物（Nymphaea hybrid extract，NHE）对东莨菪碱诱导的记忆障碍小鼠的干预效果显示，NHE 对AChE 活性具有较好的抑制效果，具备预防AD 的潜力。齐宇航等应用吴茱萸碱（Evo）对L-谷氨酸（L-Glu）诱导的HT22细胞凋亡以及D-半乳糖和三氯化铝诱导的AD 小鼠模型进行干预，探讨其对小鼠的神经保护作用，结果显示Evo 能够在L-Glu 诱导损伤的HT22细胞中显著增强细胞活力，抑制活性氧的积累，改善线粒体功能，改善小鼠的认知和定向能力，表明Evo 可以作为预防和治疗神经退行性疾病的神经保护候选物。

3 现阶段药物存在的问题

1）很难找到适合应用于药物研发之中的AD 相关病理机制和符合临床表现的动物模型，因此，引进的绝大多数药物临床试验在动物体内有效时不会产生预期效果；

2）现有的假设机制不足以完全揭示阿尔茨海默病的致病原因，因此难以找到针对特定机制的药物；

3）药物缺乏临床应用指标，因而一些毒副作用经常出现。现在的研究进展可以说是有困境也有希望，随着现阶段临床科技的进步，医药研究与开发的障碍将被排除。截至现在，已经有一些新的手段开始为AD 病因的发现和药物发展所应用，这些新技术都给AD 的临床治疗带来了希望。AD 的治疗药物发展的道路漫长而艰难，但研究人员的努力能够为战胜阿尔茨海默病开启新的起点。

4 小结与展望

阿尔茨海默症是临床中比较常见的一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。尽管目前应用中药提取物对AD进行治疗干预的研究已经越来越多，且已获得一定成果。但大部分研究依旧集中在细胞学水平及动物造模实验上，少数中西药联用实验虽是通过临床患者证实疗效，但很少有报道对其内在机制进行进一步探究。从目前的药物研发过程来看，能够通过临床实验测试并顺利上市的AD 治疗性药物并不多。因此，未来在应用药物对AD 进行治疗的研究中，应该对有效药物进行更深入的机制性研究，并将有效药物尽可能地推广到临床患者的治疗中去，让这些药物能更有效地应用到AD 的治疗中。