卡铂及5-氟尿嘧啶用于Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌腹腔热灌注化学治疗临床研究*

甄生华，梁 赅

（1.湖北省荆州市监利县人民医院肿瘤科，湖北 荆州 433300；2.湖北省肿瘤医院肿瘤科，湖北 武汉 430079）

卵巢癌为女性常见恶性肿瘤，发病日趋年轻化，多数患者确诊时已属晚期，5年生存率仅约20%[1]。卵巢癌首要治疗方法为手术治疗，但Ⅲ～Ⅳ期患者腹腔内往往已发生广泛转移，肿瘤细胞减灭术后仍会有残余病灶，复发率较高。静脉化学治疗（简称化疗）为术后强化治疗手段，但受到血液-腹膜屏障的限制，往往难以达到腹腔内药物浓度[2]。腹腔热灌注化疗可对肿瘤进行局部加温，杀灭肿瘤细胞的同时而不损伤正常组织。腹腔热灌注化疗联合静脉化疗在卵巢癌患者的治疗中收效良好[3]，为一种新兴辅助治疗手段。腹腔热灌注化疗使用的药物方案不同，效果也有一定差异[4]。目前，腹腔热灌注化疗以5-氟尿嘧啶较常用，采用卡铂＋5-氟尿嘧啶进行腹腔热灌注化疗可进一步提高疗效[5]。本研究中探讨了卡铂、5-氟尿嘧啶用于卵巢癌腹腔热灌注化疗治疗Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经病理确诊为卵巢癌；行肿瘤细胞减灭术；临床分期Ⅲ～Ⅳ期；符合医学伦理学原则，患者签署知情同意书。

排除标准：术前血常规、心电图、肝肾功能检查异常；对本研究使用药物过敏；术前有化疗治疗史；合并其他部位肿瘤；同时参加其他临床试验。

病例选择与分组：选取荆州市监利县人民医院2016年1月至2017年12月收治的卵巢癌患者92例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各46例。观察组患者年龄38～73岁，平均（49.35±8.58）岁；Ⅲ期26例，Ⅳ期20例；浆液性腺癌29例，黏液性腺癌17例。对照组患者年龄40～71岁，平均（51.63±7.98）岁；Ⅲ期28例，Ⅳ期18例；浆液性腺癌27例，黏液性腺癌19例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均于肿瘤细胞减灭术关闭腹膜前在下腹部和盆腔各留置硅胶引流管2根，固定于皮肤上。术后立即、术后第3天、术后第5天分别予腹腔热灌注1 h。观察组化疗方案为卡铂注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H10920028，规格为每支0.1 g）200～300 mg＋氟尿嘧啶注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959，规格为每支10 mL∶0.25 g）1 000～1 500 mg，对照组化疗方案为氟尿嘧啶注射液1 500～1 750 mg，均混合0.9%氯化钠注射液3 000 mL，加入腹腔热灌注化疗袋中，预热温度43℃，后将腹腔热灌注化疗进出管与盆腹腔进出管相连接，运行机器，出水管暂时关闭，调节进出水量，使腹腔内液体维持在1 500～2 500 mL。灌注结束后，腹腔内液体保留1 000 mL，6 h后打开引流管。完成3次腹腔热灌注后将盆腔及下腹部引流管拔出。于术后2周进行静脉化疗，方案：紫杉醇135～175mg／m2，奈达铂70～100mg／m2，间隔21d，共6个疗程。

1.3 观察指标与疗效判定标准

围术期指标：患者术后腹胀持续时间、肛门排气与发热情况。

腹腔积液疗效评价：参照世界卫生组织标准进行判定。完全缓解（CR），腹腔积液完全消失且持续至少1个月；部分缓解（PR），腹腔积液减少≥50%且至少持续1个月；病情稳定（SD），腹腔积液减少＜50%或无明显变化；病情进展（PD），腹腔积液增加。前两者合计为总有效。

血清CA125疗效评价：分别于治疗前、治疗20周后采用血清CA125评价疗效。CR，血清CA125水平降至正常水平且持续至少1个月；PR，血清CA125水平较治疗前降低50%以上且持续至少1个月；SD，血清CA125水平较治疗前降低不足50%或无明显变化；PD，血清CA125水平升高。前两者合计为总有效。

不良反应：参照CTC 3.0不良反应评价表[6]评估不良反应严重程度，分为0～Ⅳ度，包括胃肠道反应（恶心、呕吐）、骨髓抑制（血红蛋白下降、粒细胞下降、白细胞下降）、肝肾功能损伤、心血管系统不良反应及口腔炎。

随访结果：两组患者均于完成治疗后随访至2018年8月，比较生存时间与总生存率。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表1至表4。观察组和对照组各有2例、3例失访。观察组患者平均生存时间（18.18±5.01）个月，与对照组患者的（17.39±5.36）个月比较无显著差异（t＝0.730，P＝0.467＞0.05）。观察组患者的生存率为61.36%（27／44），与对照组的51.16%（22／43）比较无显著差异（χ2＝0.920，P＝0.338＞0.05）。

3 讨论

虽然新型化疗药物不断出现，但卵巢癌病死率依然居高不下[7]。腹腔热灌注是化疗的重要辅助手段，可大幅提高生存率，明显减少腹腔积液。胡远强等[8]的研究证实，上皮性卵巢癌术后患者采取顺铂＋紫杉醇方案联合腹腔热灌注化疗的效果优于单纯顺铂＋紫杉醇化疗。CORTES-GUIRAL等[9]的研究也证实，顺铂＋阿霉素加入灌注液中进行腹腔热灌注化疗，并联合TP方案化疗，5年生存率提高至60%。李成浩等[10]研究认为，腹腔热灌注化疗将化疗与热疗相结合，发挥协同作用。高温环境可提高肿瘤细胞细胞膜的通透性，使肿瘤组织中有效药物浓度提高，杀灭术后残留的微小病灶。同时，热疗可增加组织血供，使化疗药物在受热局部积聚，使化疗药物的敏感性提高[11]。

表1 两组患者围术期指标比较[例（%），n＝46]

表2 两组患者腹腔积液疗效比较[例（%），n＝46]

表3 两组患者血清CA125疗效比较[例（%），n＝46]

表4 两组患者不良反应发生情况比较（例）

本研究结果显示，两组患者围术期的指标相当，观察组血清CA125疗效高于对照组，提示两组方案均可有效减少腹腔积液，但卡铂＋5-氟尿嘧啶的腹腔热灌注化疗更利于肿瘤抑制。5-氟尿嘧啶为抗肿瘤代谢药物，会在体内转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合，干扰DNA合成，抑制肿瘤细胞生长[12]。卡铂为周期非特异性药物，通过抑制DNA合成而抑制肿瘤细胞进展[13]。5-氟尿嘧啶＋卡铂分别从肿瘤周期及肿瘤代谢2个途径抑制肿瘤进展，使得肿瘤总有效率获得明显提高。

两组随访生存时间和生存率的差异均不明显，提示两组不同的腹腔热灌注化疗方案对患者远期生存的影响相当，推测与部分患者对铂类耐药及随访时间仍较短有关，有待进一步证实。两组的毒副反应发生率无明显差异，原因在于卡铂不会直接进入体循环，故对消化道及肾脏的损害较轻。但本研究缺乏长期随访，未能明确卡铂＋5-氟尿嘧啶腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的远期生存优势，仍有待进一步探讨。

综上所述，卵巢癌患者术后采用卡铂＋5-氟尿嘧啶腹腔热灌注化疗联合静脉化疗疗效良好，且毒副反应未见增加，是Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的理想治疗方案。