双磷酸盐联合89锶对老年肺源性转移性骨肿瘤患者生存的影响

郭连洪 赵素花 李斌 於雪清 魏玲格

(1张家口市第一医院，河北 张家口 075000；2河北医科大学第三医院)

骨转移瘤发生原因尚未完全明确，可能与肿瘤的恶性程度、血行性传播速度等存在一定关联，且受老龄化的影像加剧，促使其发病率呈现明显上升态势〔1〕。转移性骨肿瘤可经2条路径(血液系统或淋巴系统)逐渐转移至人体全身器官，包括肺源性转移性骨肿瘤等，将对患者生存质量等产生严重影响〔2,3〕。因此，探求有效治疗手段显得极为重要。全身化疗、放射性同位素、手术、局部放疗、双磷酸盐类药物等均为临床治疗该疾病患者的常见手段，其中双磷酸盐可有效治疗晚期恶性肿瘤骨转移的骨相关事件，89锶可有效缓解因患者机体存在多发骨转移导致的骨痛症状，但对于局部骨痛剧烈及肺源性转移性患者而言，联合用药治疗，效果更为明显〔4〕。本研究对老年肺源性转移性骨肿瘤患者采用双磷酸盐与89锶联合治疗，旨在探讨该联合用药方案对患者的临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2016年10月至2018年11月在张家口市第一医院接受治疗的老年肺源性转移性骨肿瘤患者(118例)的临床资料，根据上述入选者中治疗方案的差异性，进一步划分为对照组(双磷酸盐，59例)与观察组(89锶+双磷酸盐，59例)。对照组男29例，女30例；年龄61～78〔平均(69.73±3.85)〕岁；Karnofsky功能状态(KPS)评分52～71〔平均(61.59±2.86)〕分；体重指数(BMI)17.6～24.9〔平均(21.27±0.87)〕kg/m2。观察组男28例，女31例；年龄62～78〔平均(69.95±3.99)〕岁；KPS评分51～71〔平均(61.63±2.89)〕分；BMI 17.8～24.9〔平均(21.32±0.93)〕kg/m2。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可对比性。

1.2入选标准

1.2.1纳入标准 ①符合《骨肿瘤临床诊治学》〔5〕内相关诊断标准者；②临床资料及影像学资料均完整者；③存在肿胀、疼痛、压迫等临床表现者；④年龄≥60岁；⑤预计生存时间>6个月者；⑥KPS评分>50分者；⑦视觉模拟量表(VAS)评分>3分者。

1.2.2排除标准 ①近期接受放化疗者；②凝血功能障碍者；③重度骨髓抑制者；④严重器官衰竭者；⑤对双磷酸盐等本研究所用药物存在过敏史者；⑥表达障碍或精神疾病者；⑦严重肝、肾功能损伤者；⑧先天性心脏病者；⑨合并严重感染性疾病者。

1.3方法 对照组：采用第三代双磷酸盐进行治疗，即将4 mg唑来膦酸(吉林省西点药业科技发展股份有限公司，国药准字H20041967)加入至生理盐水中(100 ml)，静脉滴注，时长需>4 h，3～4次/w，连续或间断治疗次数为2～26次。观察组：第三代双磷酸盐使用方式、剂量等均同对照组；静脉注射1.48～2.22 MBq/kg89锶(安盛科兴药业有限公司，国药准字H20041312)。治疗前14 d与治疗后28 d内需停止使用双磷酸盐，第2次静脉注射间隔时间为3个月，注射次数为1～3次。两组入选者均需在治疗前与治疗6个月后评估临床疗效，且于治疗期间需进一步观察患者血常规水平，若出现异常需及时通知主治医师，并积极采取对应干预措施，以控制预后风险。

1.4评价指标 ①治疗前与治疗6个月后，使用VAS评分〔6〕对两组入选者骨痛程度给予有效评估，评分范围为0～10分，可将其进一步划分为4个等级，其中0分提示无痛；1～3分提示轻度疼痛；4～6分提示中度疼痛；7～10分则提示重度疼痛。②治疗前与治疗6个月后，使用生活质量评价量表(SF-36)〔7〕对两组入选者生活质量改善效果进行针对性评估，该量表包括2个范畴，其一为躯体健康总评(PCS)，可划分为4个维度，分别为总体健康、生理功能、躯体疼痛及生理职能；其二为精神健康总评(MCS)，其同样可进一步划分为以下4个维度，即活力、情感职能、社会功能及心理健康。上述维度标准化后评分范围均为0～100分，评分越高提示该入选者生活质量越理想。③随访2年，记录两组入选者1年生存例数及2年生存例数。④记录两组入选者治疗6个月期间发热、乏力、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害及肾功能损害情况。

1.5统计方法 采用SPSS24.0软件行t检验、秩和检验及χ2检验。

2 结 果

2.1骨痛程度 两组治疗前骨痛程度对比差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗6个月后骨痛程度明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组骨痛程度对比〔n(%)，n=59〕

2.2生活质量 两组治疗前PCS评分及MCS评分对比差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗6个月后PCS评分及MCS评分均较治疗前明显提高(均P<0.05)，观察组治疗6个月后PCS评分及MCS评分均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组生活质量对比分，n=59)

2.3生存情况 观察组患者1年生存率为88.14%，2年生存率为69.49%，对照组分别为72.88%与50.85%，观察组均明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.374，P=0.037；χ2=4.279,P=0.039)。

2.4不良反应 两组治疗6个月期间不良反应发生率，差异无统计学意义(χ2=1.748，P=0.186)。见表3。

表3 两组不良反应对比〔n(%),n=59〕

3 讨 论

当转移瘤侵袭相关软组织或者侵犯骨皮质时，骨肿瘤患者可出现相关软组织肿胀等症状，当骨骼遭遇相对严重的机体骨皮质破坏时，则可出现病理性骨折等骨骼病变，将对其心理健康、生存质量和日常生活功能造成不同程度的影响〔8，9〕。为此，积极探求有效方案，以提高患者生存率，改善其生活质量以及控制预后风险等层面均显得极为重要。而恢复功能、缓解骨痛、改善生活质量、预防骨相关事件为现阶段临床治疗肺源性转移性骨肿瘤的主要目标。

疼痛为该疾病患者群体中常见临床表现，可表现为阵发性疼痛或持续性疼痛，并且可于夜间加重，不仅使患者生活质量明显下降，产生负性情绪，还将进一步增加社会与其家庭负担〔10〕。本研究结果显示，老年肺源性转移性骨肿瘤患者通过双磷酸盐与89锶联合治疗，具有缓解骨痛程度、提高生活质量的积极作用。89锶属于放射性同位素，其半衰期较长，约50 d，能量约1.46 MeV，无γ射线，具有靶治疗点明确、操作方便、重复性强及不良反应较小等优势，已逐渐应用于临床〔11〕。该药物与钙的生化特点较为相似，通过静脉注射后，其可经机体血液快速进入相关细胞内，30.00%～80.00%可有效聚集于机体骨转移处〔12〕。同时其于转移灶内存在的半衰期较长，具有亲病灶性及亲骨性，射线射程短，治疗效果持久，对患者机体周围组织产生的辐射作用较小，具有明显缓解骨痛的效果，且可在一定程度上消除或缩小骨转移灶〔13〕。但随着该药物于多发性骨转移癌群体中的广泛应用，发现其存在血液学毒性等相关不良反应。因此，在临床治疗过程中，需对患者血常规水平变化情况给予密切观察，尽可能控制与避免因该药物治疗导致的重度骨髓抑制时间。现阶段，三代双磷酸盐类药物已被临床用于治疗骨转移癌等群体中，其可有效抑制病理性与正常骨吸收，对骨细胞附着产生干扰，促使机体破骨细胞超微结构改变，进而对其功能产生影响〔14〕。该药物可同骨基质理化相结合，于骨活动期被机体内破骨细胞所摄取，利于抑制前列腺素、溶酶体酶合成，促使破骨细胞功能明显下降〔15〕。此外，该药物可有效抑制肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-6等破骨细胞介导的部分细胞因子，并对成骨细胞修复效果产生影响，利于控制低溶骨性骨破坏等相关不良事件的出现〔16，17〕。本研究结果显示，联合用药方案可在保证用药安全性的基础上，改善生存情况。将两种药物联合使用，可协同增效，利于提高骨痛缓解效果，且不良反应轻微，患者可耐受。此外，有研究指出，将其联合应用，可有效提高患者机体内骨转移灶对89锶的摄取情况，究其原因可能与唑来膦酸等双磷酸盐可对骨细胞活性产生抑制，促使成骨修复存在一定关联〔18〕。

综上所述，与单药治疗效果相较而言，老年肺源性转移性骨肿瘤患者通过双磷酸盐与89锶联合治疗，可有效缓解骨痛程度，提高生活质量，利于延长生存期，且用药安全性较高。