舒利迭联合异丙托溴铵治疗老年稳定期COPD患者疗效及对炎性因子、TWEAK和淀粉样蛋白AA表达的影响

何凌云 吕华军 金盛峰

(诸暨市第二人民医院内科，浙江 诸暨 311811)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率和病死率呈逐年不断上升趋势，好发于中老年人，多种细胞因子和炎性因子参与慢性持续性炎症反应被认为是造成COPD气流受限的最主要原因，严重影响患者生活质量〔1～3〕。目前，临床上治疗COPD，常用药物包括抗生素、抗胆碱能药物、支气管扩张及糖皮质激素等，但其疗效并不十分理想〔4～6〕。因此，采取及时有效的治疗COPD方法尤为重要。本研究探讨舒利迭联合异丙托溴铵治疗老年稳定期COPD患者疗效及对炎性因子、肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)和淀粉样蛋白(SA)A表达的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择诸暨市第二人民医院2016年1月至2017年12月收治的老年稳定期COPD患者200例，依据《COPD诊治指南(2013年修订版)》〔7〕中关于COPD诊断标准。按照随机数字表法分为观察组100例与对照组100例。观察组男54例，女46例;年龄65～76〔平均(69.83±5.41)〕岁;病程3～16〔平均(10.32±2.54)〕年。对照组男57例，女43例;年龄67～75〔平均(69.32±5.26)〕岁;病程4～15〔平均(10.65±2.87)〕年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入标准 ①符合COPD诊断标准，且患者处于稳定期;②年龄65～85岁;③临床资料完整;④获得知情同意。

1.3排除标准 ①合并支气管扩张、哮喘、急性心力衰竭等;②既往有长期服用糖皮质激素史者;③合并肝、肾、心等功能严重异常者;④过敏体质者;⑤精神疾病者。

1.4剔除标准 ①治疗依从性差者;②未完成疗程，中途退出，无法评价疗效者。

1.5治疗方法 对照组：给予异丙托溴铵(生产企业：LaboratoireYnither;注册证号H20150173)0.5 mg+0.9%氯化钠注射液2 ml，雾化吸入;观察组：在对照组基础上给予舒利迭(生产企业：Glaxo Wellcome Production;注册证号H20150325)吸入治疗，每日2次。两组疗程均为3个月。

1.6疗效标准 ①显效：咳嗽、咯痰等症状基本消失，呼吸困难基本消失，肺部湿啰音基本消失;②有效：咳嗽、咯痰等症状改善，呼吸困难改善，肺部湿啰音改善;③无效：咳嗽、咯痰等症状无改善，呼吸困难无改善，肺部湿啰音无改善。

1.7观察指标

1.7.1呼吸困难指数(mMRC)评分和6 min步行试验(6MWT)评价 ①mMRC评分：以无呼吸困难或气促为评分0分，以患者轻度呼吸困难及轻度体力劳动时感到呼吸困难和气促为评分1分，以中度呼吸困难及一般活动时感到呼吸困难和气促为评分2分，以重度呼吸困难及安静时感到呼吸困难为评分3分;②6MWT：记录患者6 min步行距离。

1.7.2肺功能检测 采用HIS01型肺功能仪(日本捷斯特公司)测定第1秒用力呼气量(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)。

1.7.3炎性因子检测 于治疗前1 d与治疗3个月清晨空腹采集肘静脉血3 ml，以离心半径15 cm，离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素(IL)-6、IL-8和基质金质蛋白酶(MMP)-9水平。

1.7.4TWEAK和SAA检测 于治疗前1 d与治疗3个月清晨空腹采集肘静脉血3 ml，以离心半径15 cm，离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验测定TWEAK和SAA水平。

1.8统计学方法 采用SPSS22.0软件行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效比较〔n(%),n=100〕

2.2两组治疗前后mMRC评分和6MWT比较 两组治疗前mMRC评分和6MWT比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后mMRC评分较治疗前明显降低而6MWT较治疗前明显增加(P<0.05);观察组治疗后mMRC评分明显低于对照组而6MWT明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3两组治疗前后肺功能比较 两组治疗前FEV1和FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后FEV1和FEV1/FVC较治疗前明显增加(P<0.05);观察组治疗后FEV1和FEV1/FVC明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4两组治疗前后炎性因子比较 两组治疗前血清IL-6、IL-8和MMP-9水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后血清IL-6、IL-8和MMP-9水平较治疗前明显下降(P<0.05);观察组治疗后血清IL-6、IL-8和MMP-9水平明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

2.5两组治疗前后血清TWEAK和SAA表达比较 两组治疗前血清TWEAK和SAA水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后血清TWEAK和SAA水平较治疗前明显下降(P<0.05);观察组治疗后血清TWEAK和SAA水平明显低于对照组(P<0.05)，见表5。

表2 两组治疗前后mMRC评分和6MWT比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05，下表同

表3 两组治疗前后肺功能比较

表4 两组治疗前后炎性因子比较

表5 两组治疗前后血清TWEAK和SAA表达比较

3 讨 论

COPD以持续气流受限为特征的一种慢性呼吸系统疾病，具有较高的发病率、容易反复发作，且病程长，及致残率和致死率高〔8,9〕。因此，采取及时有效的治疗COPD方法尤为重要。舒利迭是长效的一种β受体激动剂沙美特罗与糖皮质激素氟替卡松的混合吸入制剂〔10,11〕。药理研究表明，沙美特罗经激活细胞内腺苷酸环化酶，催化三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷酸腺苷(cAMP)，使cAMP在细胞内浓度增加，细胞内钙离子浓度降低，且使支气管平滑肌长时间舒张〔12〕。此外，沙美特罗具有支气管扩张作用。氟替卡松可作用于炎性反应的多个环节，从而抑制炎性细胞的活化或炎性细胞生成，调控靶细胞的基因转录，在肺内产生糖皮质激素样的抗炎作用。异丙托溴铵为新型的一种抗胆碱能长效支气管扩张药，能够选择性作用于副交感神经毒蕈碱受体M1、M3，从而使气道平滑肌松弛，改善肺内气体分布，以及减少急性发作次数〔13,14〕。本研究表明，舒利迭联合异丙托溴铵疗效良好，可改善患者呼吸状况和肺功能。

炎性因子与COPD发病密切相关。IL-6可诱导B淋巴细胞分化且促使内皮细胞与白细胞黏附，导致内皮细胞损伤;IL-6还可抑制细胞外基质分解及纤维胶原蛋白凝集且促进呈纤细胞不断增殖，并且在COPD气道重塑以及气流受限中发挥重要作用〔15〕。IL-8可诱导存在于气道黏膜中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及单核巨噬细胞等浸润，从而促使IL-1、IL-8等单核细胞趋化因子等表达增强〔16〕。此外，IL-8在COPD气道炎症反应中发挥重要作用。MMP-9在COPD发病过程中贯穿始终，并且在全身炎症和气道炎症的发生、发展中具有重要作用〔17〕。本研究显示，舒利迭联合异丙托溴铵可降低血清IL-6、IL-8和MMP-9水平。

TWEAK是一种肿瘤坏死因子超家族中的炎性细胞因子，在心脏、肾脏、骨骼和肺组织等组织器官中呈高表达。TWEAK与其唯一的受体纤维细胞因子诱导早期反应蛋白14结合后在血管生成、诱导凋亡、细胞迁移和增殖及促进炎症反应等生物学过程中发挥重要作用。SAA主要来源于肝脏，其主要生物学功能尚未完全阐明，当出现肿瘤、感染、外伤或炎症等刺激条件时，其水平升高〔18，19〕。研究报道显示，COPD患者血清SAA水平明显升高〔20〕。本文研究显示，舒利迭联合异丙托溴铵可降低血清TWEAK和SAA水平。