复发性鼻咽癌的治疗现状

刘欣雨，刘鸣

(哈尔滨医科大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科，哈尔滨 150001)

鼻咽癌在欧美等西方国家的发病率较低，在中国广东地区及新加坡等东南亚国家的发病率高达2/10 000[1-2]。根据组织学特征将鼻咽癌分为鳞状细胞癌和未分化癌，其发病率与患者所在地域存在一定关联，其中与EB病毒感染密切相关的未分化癌在亚洲国家常见，而鳞状细胞癌在美国和欧洲较常见[3]。

临床将鼻咽癌分为三期，即早期、局部进展期和复发转移期(rT1～T4期)，各分期的治疗方法不同。由于鼻咽癌的解剖位置暴露困难，故手术难度较大，常难以彻底切除病灶，但鼻咽癌对化疗和放疗敏感(特别是与EB病毒感染相关的类型)，采用放疗(早期疾病)或联合化疗(局部晚期肿瘤)治疗鼻咽癌的疗效较满意。目前，单独或联合化疗的逆向调强放疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)已成为早期或局部晚期鼻咽癌的主要治疗手段，且预后良好，患者5年生存率为85%～90%[4-6]；其中8%～10%复发，大多数复发性鼻咽癌发生了远处转移，而局部复发不常见[7-9]。复发性或转移性鼻咽癌的预后非常差，中位总生存期约为20个月[10]。现对经前期治疗(放疗或放化疗)诊断为复发性鼻咽癌患者的治疗(如再次放疗、靶向治疗、挽救性手术和免疫治疗)予以综述，以期为复发性鼻咽癌的治疗提供新方向。

1 化疗在复发性鼻咽癌中的作用

复发性鼻咽癌的治疗包括含铂的多药物化疗。含铂双重化疗通常被认为是复发性鼻咽癌的标准治疗方法。自2000年至今，虽然进行了大量的临床试验，但针对复发性鼻咽癌新系统治疗方法的开发较少。吉西他滨联合顺铂是复发性鼻咽癌的一线治疗药物。Zhang等[11]为了评估吉西他滨联合顺铂与5-氟尿嘧啶联合顺铂的疗效和毒性，对362例复发性鼻咽癌患者进行的Ⅲ期随机临床试验表明，吉西他滨联合顺铂的疗效显著。另有文献报道，除吉西他滨或5-氟尿嘧啶联合顺铂外，紫杉醇(紫杉醇和多西紫杉醇)联合顺铂的应用亦较广泛[12-15]。

为了评估常用一线化疗药物治疗复发性鼻咽癌的疗效，Ma等[16]对14个Ⅱ期单组临床试验中采取5-氟尿嘧啶联合顺铂、吉西他滨联合顺铂、紫杉醇联合顺铂和三联化疗方案治疗的973例复发性鼻咽癌患者进行评估发现，三联化疗方案的短期疗效较好，对预后无明显影响；而紫杉醇联合顺铂和吉西他滨联合顺铂方案的长期疗效最好，5-氟尿嘧啶联合顺铂方案的疗效最差。Wang等[17]采用顺铂、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三联化疗方案治疗37例不适合局部治疗的复发性鼻咽癌患者的Ⅱ期研究显示，客观缓解率(objective response rate，ORR)为66.7%，无进展生存期(progression free survival，PFS)为8.5个月，总生存期为27.2个月，表明顺铂、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三联化疗对局部复发性鼻咽癌的反应性较高。但目前有关顺铂、紫杉醇和5-氟尿嘧啶三联化疗方案的研究很少，其疗效尚需进一步的研究，故尚不推荐将其作为复发性鼻咽癌的一线治疗方案。

吉西他滨联合顺铂是复发性鼻咽癌患者全身治疗的最佳治疗方案。两种以上化疗药物的联合疗效并不优于两药联合。虽然关于复发性鼻咽癌的多方案化疗试验获得了较满意的治疗结果，但其治疗相关毒性相对较多，且均未与吉西他滨或5-氟尿嘧啶联合顺铂的标准方案进行比较[18-19]。目前，可用于一线化疗后病情恶化的复发性鼻咽癌患者的治疗方案很少，对于二线化疗方案效果评估的临床试验也很少。有文献报道，甲氨蝶呤、博莱霉素、埃普妥霉素和米托蒽酮治疗复发性鼻咽癌的ORR为15%～30%[20-22]。另有文献表明，吉西他滨和卡培他滨治疗复发性鼻咽癌的效果良好，ORR为24%～48%，中位PFS为4～14个月，而多西紫杉醇作为治疗复发性鼻咽癌的单一药物ORR为37%，中位PFS为5个月[23-25]。有报道探讨了节律化疗在鼻咽癌二线/三线治疗中的应用，其中口服环磷酰胺应用较广泛，中位PFS为4.47个月，疾病控制率为57.1%[26-27]。

2 靶向治疗在复发性鼻咽癌中的作用

靶向治疗的基本原理是识别被破坏的可被药物有效抑制的与细胞存活和(或)凋亡有关的细胞内通路。与其他头颈部鳞状细胞癌一样，表皮生长因子受体也在鼻咽癌中高表达[28]。但表皮生长因子受体抑制剂(如厄洛替尼、吉非替尼和西妥昔单抗)治疗复发性和转移性鼻咽癌的Ⅱ期临床试验未得到预期效果，且活性均较低[29-31]。

血管内皮生长因子通过与血管内皮生长因子受体相互作用激活与新生血管生成和细胞存活直接或间接相关的细胞内下游通路。60%～67%的鼻咽癌患者中血管内皮生长因子受体呈过表达，与预后不良有关[32]。目前，口服多激酶抑制剂正处于Ⅱ期临床试验中，其中索拉非尼可以抑制血管内皮生长因子受体，影响其激活的下游通路。但索拉非尼与标准5-氟尿嘧啶联合顺铂方案联合的疗效和安全性尚未得到证明[33-34]。舒尼替尼和帕唑帕尼是两种结构非常相似的抗血管生成药物，可靶向血管内皮生长因子受体，在复发性鼻咽癌的Ⅱ期试验中的测试结果表明，舒尼替尼和帕唑帕尼的毒性较严重，主要包括皮疹和胃肠道不良反应[35-36]。目前，对于其他抗血管生成药物(贝伐单抗等)的试验研究数据较少，故不能用于鼻咽癌的治疗。

3 再放疗在复发性鼻咽癌中的作用

IMRT等精密放疗技术的兴起，使原发性鼻咽癌得到了更好的局部控制，但仍有近10%的鼻咽癌患者因放射耐受而发生局部复发[37]。对于上述局部复发患者，手术切除鼻咽癌病灶或再放疗为有效治疗方法。由于手术治疗受到之前放疗导致解剖空间狭窄的限制，因此再放疗成为局部治疗的首选方案，但治疗过程中产生的高毒性可能削弱再放疗的效果，且此类毒副作用对邻近神经和黏膜的破坏尤为明显。而IMRT以及随之发展的图像引导技术，在很大程度上突破了传统二维和三维放疗技术的局限性，提高了补救性放疗的治愈率。事实上，使用传统二维或三维外照射技术进行再放疗的效果欠佳，治疗后并发症的发生率很高[38-39]。

Leong等[40]对12项研究中接受再放疗、IMRT治疗的复发性鼻咽癌患者的研究显示，再放疗可使大部分局部复发鼻咽癌患者获得长期生存，但是与治疗相关的病死率非常高，其中40%以上患者死于黏膜坏死或大出血。进食困难和放射性脑病也是引起5级毒性反应的常见原因。虽然IMRT是复发性鼻咽癌再放疗的首选方案，但仍无法避免严重毒性反应的发生，且病死率高达50%；T1期和T2期复发性鼻咽癌患者应进行再放疗，不仅治疗反应良好，而且相关毒性低且可控，T3期和T4期复发性鼻咽癌患者的再放疗毒性高、反应性差[39-41]。因此，需要对患者发生严重毒性的风险进行分级。

Han等[41]根据患者病情和既往治疗等相关特征分析预后指标，判断患者是否可以从再放疗中获益，通过与疾病相关的变量(年龄、复发鼻咽癌的TNM分级、既往放疗后的并发症)和治疗相关的变量(复发量和计划再调强放疗的剂量)区分毒性低和高风险以及再放疗后复发的患者，结果显示，复发和(或)毒性低的复发性鼻咽癌患者应使用IMRT再照射治疗。Hua等[42]发现，IMRT再照射剂量不足是复发性T3期或T4期鼻咽癌患者再放疗失败的主要原因。目前已知的IMRT严重并发症包括黏膜坏死、大出血、颅神经病变和颞叶坏死。由于IMRT疗效有限，致命性并发症发生率较高，故2年总生存率仅为40%[43]。

剂量学研究表明，碳离子放疗(carbon ion RT，CIRT)和质子或重离子治疗均可使高剂量放疗作用于靶点，同时保护放疗可能波及的器官，可使接受IMRT治疗鼻咽癌患者的比例显著提高[44-45]。CIRT和质子治疗独特的DNA损伤特征——聚集性损伤可使恶性肿瘤细胞的DNA修复能力超负荷，故可能较IMRT对鼻咽癌的治疗更有效。Hu等[46]采用CIRT(治疗剂量为55～60 Gy)治疗75例复发性鼻咽癌患者的Ⅱ期临床试验显示，所有患者均未发生2级急性毒性反应，3级或4级毒性反应(如黏膜坏死、口腔干燥症和颞叶坏死)较少见；且治疗后患者的1年总生存率、疾病特异性生存率、PFS、局部无复发生存率、区域无复发生存率、远处无转移生存率均达到了理想指标。因此，CIRT可能是治疗复发性鼻咽癌的有效策略。目前，顺铂联合吉西他滨仍是治疗复发性鼻咽癌的金标准，三联化疗方案的毒性较高，故未被采用[18-19]。

4 手术在复发性鼻咽癌中的作用

手术治疗很少作为鼻咽癌的前期治疗手段，但可作为复发性鼻咽癌的治疗手段，外科手术策略的选择在很大程度上取决于复发性鼻咽癌的病理类型，对于颈部淋巴结转移，选择性颈部淋巴结清扫术是其治疗的金标准。对于此类病例，外科医师更倾向于切除更广泛的解剖结构，如胸锁乳突肌、颈静脉和脊髓副神经。对于肿瘤体积较小的鼻咽癌患者可选择鼻咽癌切除术，远期控制率可达50%以上[47]。鼻咽癌切除术的手术路径主要有经上颌骨入路和经咽外侧入路两种，随着内镜技术的发展，还可行鼻咽癌内镜切除术。Liu等[48]研究显示，经鼻内镜鼻咽癌切除术治疗的复发性鼻咽癌患者2年无病生存率和总生存率分别为90.0%和100%。

5 免疫治疗在复发性鼻咽癌中的作用

免疫治疗可增强免疫系统功能，并可使机体对癌细胞产生免疫反应。近年来发展的多种免疫治疗策略均有一个共同的特点，即使细胞毒性T淋巴细胞具有攻击肿瘤的能力。过继性免疫疗法是直接将可诱导T淋巴细胞特异性抗原作用于肿瘤，该类T淋巴细胞首先被选中并重新排列，以攻击肿瘤[49]。直接给予可溶性细胞因子的方法已使用多年，但作用有限。近年最常用的免疫治疗策略是修饰肿瘤微环境，有助于消除肿瘤微环境对免疫细胞的抑制性刺激。

EB病毒通过多种分子机制诱导鼻咽癌上皮细胞的肿瘤转化，主要涉及癌基因的激活和抑癌基因的失活。EB病毒感染与鼻咽癌的发生发展关系紧密，可诱导多种免疫原肽在感染细胞的细胞膜上表达，该肽类可作为免疫治疗的靶点[50]。有学者采用改良的安卡拉痘苗病毒重组载体接种疫苗对晚期鼻咽癌患者进行了临床试验，安卡拉痘苗病毒编码两种EB病毒相关抗原，即EB病毒核抗原1和潜伏膜蛋白-2的融合蛋白，可增强T细胞对抗原的免疫作用，该疫苗的安全性已在两组Ⅰ期试验中被证实[51-52]。树突状细胞是免疫系统细胞，可捕获、处理并将肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens，TAAs)呈递给淋巴细胞，使其对呈递的TAAs产生反应。因此，疫苗可由含有鼻咽癌-TAAs的树突状细胞构成，该方法已被广泛应用于Ⅱ期临床试验，并应用于复发性鼻咽癌患者，且效果较好[52]。

过继性免疫治疗是指在体外直接激活效应T细胞(CD8+)，并经静脉重新注入的方法，已作为治疗的第一步和后续步骤用于复发性鼻咽癌的Ⅱ期和Ⅲ期试验[53-54]。但该试验也存在一些问题，特别是由于TAAs(主要为病毒蛋白)的免疫原性较低，上述过继免疫治疗不能产生特异性淋巴细胞，也不能选择性攻击肿瘤，故包括嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors，CAR)技术在内的许多能够提高T淋巴细胞对TAAs特异性的方法被开发。CAR是由抗原特异性单链可变片段(针对预定的TAA)与细胞内CD3结构域(即T细胞受体)融合而成的嵌合跨膜受体，通过该受体可获得一种能够识别和消除TAAs的细胞毒性T淋巴细胞。有试验已对包括鼻咽癌在内的局部晚期/复发性头颈部鳞状细胞癌中CAR-T细胞的作用进行了评估[55]。

此外，基于免疫治疗的检查点抑制剂可消除TME引起的细胞毒性T淋巴细胞的抑制刺激。TME可通过“启动期”和“效应期”对T细胞进行负调控，“启动期”幼稚的T细胞能够对癌症产生反应；“效应期”的特定T细胞能够攻击并杀灭肿瘤细胞。“启动期”受到细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)及其配体B7.1和CD28相互作用的调控，存在于幼稚T细胞上的CTLA-4和存在于树突状细胞上的B7.1相互作用能够引起T细胞的无反应性。虽然CTLA-4抗体被广泛应用于多种实体肿瘤的临床治疗，但均不能用于鼻咽癌[49,56-58]。“效应期”的选择性T细胞识别并攻击肿瘤细胞并诱导其凋亡，但该作用可能受到T细胞膜上程序性细胞死亡受体-1与包括鼻咽癌在内的多种肿瘤细胞表面表达的程序性细胞死亡配体相互作用的抑制，这种相互作用激发了T细胞的活性，并可被能够干扰这种连接的药物阻断，即抗程序性细胞死亡-1和抗程序性细胞死亡配体-1抗体[59-60]。

某些病毒蛋白，如EB病毒核抗原1或潜伏膜蛋白-1、潜伏膜蛋白-2在鼻咽癌细胞中的表达可引起鼻咽癌患者的病毒特异性免疫反应。潜伏膜蛋白-1的表达和γ干扰素的激活可协同诱导鼻咽癌细胞中程序性细胞死亡配体-1的表达。

6 小 结

鼻咽癌作为一种对化疗和放疗敏感的疾病，大多数患者通过前期放化疗能够治愈，但部分患者因放射耐受而复发。全身治疗是鼻咽癌治疗的金标准，但单独或孤立的颈侧转移鼻咽癌更适合手术治疗。根据肿瘤和患者的相关特征，一些复发性鼻咽癌患者的安全放疗可获得良好的疗效。免疫治疗是新的肿瘤治疗研究方向，但尚无统一的治疗标准，且治疗效果尚不明确。检查点抑制剂在肿瘤治疗中的应用尚处于早期阶段，其疗效需要更多临床试验评估。