伏立康唑致幻视1例

江君微

(浙江省温岭市中医院临床药学科，温岭 317500)

伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，从而抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌作用。多数患者对该药物的耐受性良好，常见的不良反应为肝功能损伤、皮疹、视觉障碍等[1]，引起幻视的不良反应国内报道较少。现将我院1例因伏立康唑引起幻视的病例报道如下。

1 病例介绍

患者，男，68岁，因“左上肺原发性支气管肺癌伴转移、鳞状细胞癌T3N3MOⅢC期”于2018年5月21日入院。患者既往无食物、药物过敏史、无精神神经系统疾病史。体格检查：神志清，精神可，自主体位，对答切题。体检：体温36.5℃，脉搏89次·min-1，呼吸率18次·min-1，血压 141/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；血常规检查：白细胞计数11.4×109·L-1，中性粒细胞百分比71%，淋巴细胞百分比21%；凝血功能常规检查：国际标准化比值1.05，凝血酶时间16.1 s，凝血酶原时间12 s，D-二聚体1.15 mg·L-1；肝肾功能正常。入院后CT扫描提示：左上肺尖肿瘤累及上纵隔及左侧锁骨上区，左侧头臂静脉受侵，左侧颈部淋巴结肿大，两肺弥漫性炎症，两肺肺气肿。临床诊断：左上肺原发性支气管肺癌伴转移、肺部感染。入院后患者拒绝化疗，给予康莱特注射液200 mL，qd，静脉滴注，抗肿瘤；羟苯磺酸钙分散片0.25 g，tid，口服，改善微循环；低分子肝素钠0.4 mL，皮下注射，抗凝。2018年5月22日查痰涂片找到真菌，2018年5月23日痰培养为白念珠菌(++)。2018年5月23日患者有发热，最高体温38.3 ℃，给予伏立康唑冻干粉针(珠海亿邦制药股份有限公司，规格：每瓶50 mg，批号：17050109) 200 mg+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，q12h，抗真菌治疗。2018年5月23日晚上，患者自述睡眠差，且有幻视感，自述躺在床上时“看到”有陌生人在床边走动。考虑到可能为伏立康唑导致的不良反应，给予停药，未进行其他对症处理，改用氟康唑注射液后，患者未诉有幻视等不适。

2 讨论

2.1药品不良反应相关性分析 根据患者入院时的主要用药情况，在出现不良反应时，先后使用了康莱特注射液、羟苯磺酸钙分散片、低分子肝素钠，在整个治疗过程中，患者在使用伏立康唑后出现幻视，停用后幻视感消失。本例患者用药简单，康莱特注射液主要成分为薏苡仁油，不良反应少见，偶见过敏现象，如寒战、发热、轻度恶心等，使用3～5 d后大多可以自然消失而适应；羟苯磺酸钙分散片大多数耐受性良好，常见胃肠道的不良反应；低分子肝素钠最常见不良反应为凝血功能的改变。患者既往无幻视，出现幻视和使用伏立康唑有明显的时间相关性，停用伏立康唑而未停其他药物后幻视消失，排除其他药物及疾病如精神分裂症、脑器质性疾病、高热等引起的幻视。同时对患者进行诺氏评分[2]，分值为6分，判定该药与不良反应的因果关系为很可能。综上所述，说明伏立康唑引起的不良反应可能性大。

2.2伏立康唑致幻视的文献报道 伏立康唑引起的精神障碍主要表现以谵妄状态、幻视幻听、情感亢奋多见(95.8%)，平均用药(3±2) d后出现，停药(2±1) d后症状完全消失，且无精神系统后遗症[3]。查阅国外的文献，ZONIOS等[4]对72例应用伏立康唑治疗的患者进行跟踪调查，有12例患者出现不同程度的幻视、幻听等精神症状，其中8例患者在停药短时间内症状消失，2例患者在将注射剂改为口服片剂后，症状消失；国内的报道较少，周仑[5]报道1例，患者口服伏立康唑(第1天400 mg，每12 h 1次，后200 mg每12 h 1次)，于服用第2天晚出现幻视，第3天、4天明显加重，即使闭目后也出现幻视，于第5天停用口服伏立康唑，停药后第1天幻视减轻，第2 天幻视消失；单文雅等[6]报道了1例患者静脉滴注伏立康唑(200 mg，q12 h)治疗3 d后出现幻视，停药1 d后，幻视消失。国内外的研究表明伏立康唑引起幻视的发生时间及转归情况具有一致性。

2.3伏立康唑导致幻视的机制 伏立康唑致幻视的机制目前尚不完全清楚，研究提示，神经系统症状的发生与伏立康唑呈剂量相关性，一些国外研究认为可能与伏立康唑在体内较高的血药浓度有关。因伏立康唑能通过血-脑脊液屏障，直接提高脑脊液的药物浓度，当血药谷浓度≥ 5.5 mg·L-1时出现精神障碍的概率达30%以上[7]。IMHOF等[8]报道6例伏立康唑引起精神症状，其中4例患者伏立康唑血药浓度5.7～6.4 mg·mL-1。

伏立康唑在体内呈非线性药动学特性，个体差异较大，主要通过CYP2C19代谢，CYP2C19基因型是影响伏立康唑代谢的主要因素[9]。按照基因检测结果，伏立康唑基因型可分为超强代谢型(UM)、强代谢型(EM)、中间代谢型(IM)和弱代谢型(PM)4种表型[10]，相同剂量下，IM与PM较EM患者代谢伏立康唑的酶能力减弱，导致清除率下降，半衰期延长，血药浓度-时间曲线下面积增大，梁峰华等[11]通过Kruskal-Wallis检验和两两比较的Mann-Whitney检验对3组CYP2C19基因代谢型进行比较发现，与EM组比较，IM和PM组的稳态谷浓度和标准化血药浓度均有显著性升高，而与IM组比较，PM组的标准化血药浓度也有显著性升高。可见，CYP2C19基因多态性是引起个体和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一[12]，而亚洲人中弱代谢者发生率高，为15%～20%。对健康白种人和健康日本人的研究结果显示，同一种族中弱代谢者伏立康唑的血药浓度较强代谢者高4倍之多[13]。本例患者在使用伏立康唑1 d后出现幻视，停药后未再出现，排除肝肾功能不全引起的代谢障碍，极有可能为弱代谢基因型，目前我院尚未开展基因检测及血药浓度监测，因此无法得知该患者血药浓度与幻视发生的必然性，也无法针对血药浓度来调整给药。

使用伏立康唑治疗时，应注意患者的肝肾功能及有无合并使用对肝药酶有抑制或诱导作用的药物，尽可能地开展CYP2C19基因型监测工作，针对不同结果给予相应的治疗方案，并密切观察血药浓度。同时，在临床上使用伏立康唑时，应警惕幻视的发生。