治疗女性绝经前机能减退性欲障碍新药布美诺肽(bremelanotide)
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陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

性功能障碍在所有年龄和种族的人群中极为常见，男性勃起功能障碍(male erectile dysfunction，MED)和女性性功能障碍(female sexual dysfunction，FSD)是最常见的性功能障碍。根据精神疾病的诊断与统计手册第5版的定义，FSD包括5种主要功能障碍：①女性性兴趣障碍(female sexual interest disorder，FSID) ；②女性性唤醒障碍(female sexual arousal disorder FSAD)；③女性性高潮障碍(female orgasmic disorder，FOD)；④女性性欲减退障碍(hypoactive sexual desire disorder，HSDD)和先天性盆腔疼痛/穿透障碍(genito-pelvic pain/penetration disorder，GPP/PD)，也称为性疼痛障碍(sexual pain disorder，SPD)。FSD作为一个重要的妇女健康问题越来越受到广泛重视。全球约有10%育龄妇女受FSD困扰，在美国有30%～50%妇女抱怨性欲望下降、性欲降低或两者兼有。多数女性经历缺乏性欲或性唤起引起的个人痛苦。约10%的美国女性符合HSDD的标准。影响约600万绝经前妇女。HSDD主要表现为性欲降低，同时带来精神压力，影响妇女的情感健康、家庭和谐、人际关系和总体生活质量。黑皮质素受体(melanocortin receptors，MCR)参与调节生物体包括性行为在内的多种生理行为，是G-蛋白耦联受体(G-protein coupled receptors，GPCR)的一个亚家族，有7次跨膜结构。已知有5种黑皮质素受体亚型，分别为MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R。其中，MC4R的激动药与治疗肥胖症及性功能障碍等疾病密切相关，具有潜在的应用价值。2012年，美国食品药品管理局(FDA)将HSDD列为20种优先关注的疾病之一，2014年还专门召开会议，以增进对FSD的理解，并于2016年发布相关指南草案，协助公司研发此类药物。治疗女性绝经前HSDD新药bremelanotide由美国Palatin技术公司首先研制，英文缩称为BMT，暂译名为布美诺肽，其他译名为布美兰肽、普美拉肽、布雷美拉肽及布雷默浪丹等。代号为PT-141。英文化学名为N-acetyl-L-norleucyl-L-aspartyl-L-histidyl-D-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl-L-lysine C-4.2-N-6，7-lactam，中文化学名为N-乙酰-L-正亮氨酰-L-天冬氨酰-L-组氨酰-D-苯丙氨酰-L-精氨酰-L-色氨酰-L-赖氨酸C-4.2-N -(6，7) -内酰胺。布美诺肽是MC4R激动药，也是α-黑素细胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)合成多肽的类似物，含7种氨基酸的黑皮质素(melanocortin)环状多肽衍生物，对大脑内参与性反应的通路起到调节作用。研究表明布美诺肽具有治疗性功能障碍的药理作用和安全性。美国Palatin技术公司曾在多项布美诺肽Ⅱ期临床试验，纳入>1000例女性HSDD和FSAD患者采用鼻腔喷雾给药进行临床试验评价，在为期4周的试验研究，每天给予布美诺肽1.75 mg，与安慰药相比，在5个方面的改善FSD差异有统计学意义，即，每月满意的性活动次数，总数及性领域得分在女性性功能指数量表(Female Sexual Function Index，FSFI)和总和女性性苦恼量表(Female Sexual Distress Scale，FSDS)欲望域的得分。其明显的不良反应是在给药后最初4 h内血压有轻微和短暂升高约3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，停药后血压戒断标准未达到临床试验预期的目标，用药组血压升高的频率超过安慰药组。考虑到临床试验受试者血压升高是其最大的安全隐患。2007年FDA拒批Palatin公司开展对鼻腔喷雾给药的Ⅲ期临床试验。自2008年起，该公司终止发展布美诺肽鼻内制剂。将药物剂型改为皮下注射给药，无需禁酒，也无血压波动和眩晕等不良反应，仅有轻微恶心。给药方式需在大腿皮下注射，30 min起效，疗效持续8 h，做到像西地那非(伟哥)一样按需随时用药。适用于FSD患者治疗。美国Amag制药公司于2017年2月从Palatin公司获得该产品在北美的独家销售授权。2017年9月，上海复星医药公司与Palatin公司签署协议，获得该产品在中国的独家经营权。2017年11月韩国广洞制药公司(Kwangdong Pharmaceutical)与Palatin公司签订协议，获得韩国销售经营权。Palatin公司于2018年3月26日向美国FDA递交治疗HSDD新药布美诺肽上市申请，并于2019年6月12日获准上市，布美诺肽皮下注射液的商品名为Vyleesi®。成为第二款获得FDA批准针对HSDD疗法的药物[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 一项为期2年致癌性研究，分别给予雄性或雌性大鼠鼻内喷雾给药，每只动物喷入布美诺肽0.5，2.5和5 mg·d-1或皮下注射布美诺肽3.0，9.0和15.0 mg·kg-1·d-1，多次给药，根据实验过程雄大鼠或雌大鼠接触的药物，以血浆药物浓度峰值(Cmax)的均值计算，分别相当于人用Cmax的1.1倍和111倍，肿瘤的发病率无明显增加。布美诺肽无基因毒性或致突变作用，体外细菌回复突变实验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变实验和小鼠体内微核实验均为阴性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 分别给予雄性或雌性小鼠皮下注射布美诺肽75 或150 mg·kg-1·d-1，按照血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，分别相当于人用最大推荐剂量的375倍和760倍，对雄、雌小鼠的生育能力无影响。孕犬和孕小鼠两种物种并非常规用于生殖毒性评估的动物模型，通过皮下注射给药可观察到对胚胎的毒性。雌犬于妊娠第18～35天，相当于胚胎植入期至胚胎发育后期，分别皮下注射布美诺肽2，8或20 mg·kg-1，连续给药8 d，与对照组比较，植入后胚胎丢失率增加3～8倍，胚胎毒性与剂量不呈正相关。剂量为2 mg·kg-1，按AUC估算，相当于人用推荐剂量的16倍。雌性小鼠于妊娠第6天至哺乳期第28天，分别皮下注射布美诺肽0，30，75和150 mg·kg-1·d-1，连续给药30 d，剂量≥30 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，相当于人用推荐剂量的125倍，对生殖参数没有影响，但使第1代(F1)幼仔发育迟缓，对F2代幼仔的生长发育无显著影响。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 布美诺肽是MCR激动剂，对多种受体亚型有非选择性的激活作用，其活性依如下顺序递减：MC1R>MC4R>MC3R>MC5R>MC2R。在治疗剂量范围内，布美诺肽与MC1R及MC4R的结合率与剂量呈正相关。这些受体的激动作用转化为改善妇女HSDD的机制目前尚不清楚，在中枢神经系统(CNS)多个区域的神经元中，MC4R和MC1R能在黑素细胞上表达，并与受体结合，使黑皮质素表达增强和增加黑皮质素素水平，从而增强治疗性功能障碍。而MC3R和MC4R存在于下丘脑，也与食物摄入和能量平衡有关。此外，有一种理论认为布美诺肽刺激视前内侧区域的多巴胺，此区域与许多生物体的性行为有关[2-3]。

2.2药效学

2.2.1血压短暂升高 在一项纳入127例绝经前妇女，接受布美诺肽皮下注射给药治疗，每天1次，临床开标试验中，进行动态血压监测研究。连续用药8 d后，观察到日间的收缩压(SBP)均值升高1.9 mmHg，95%CI(1.0，2.7) mmHg，日间的舒张压(DBP) 均值升高1.7 mmHg，95%CI(0.9，2.4) mmHg，SBP和DBP的升高是暂时的，SBP升高的均值峰效应为注射后4～8 h后达到2.8 mmHg，DBP为注射后0～4 h后达到2.7 mmHg。给药8 d后，伴随着血压升高，心率也同时出现短暂下降，平均每分钟减少0.5次，95%CI=(1.6，-0.7)次。给药后12～24 h，SBP 和 DBP恢复至给药前的数值[2-3]。

2.2.2药物与乙醇的相互作用 在一项安慰药对照、随机、双盲、Ⅲ期试验、3种交叉研究方法，对12例健康男性和12例健康女性受试者进行单次鼻内喷雾给予布美诺肽20 mg，并与乙醇联合用药进行安全性评估研究，在服用安慰药饮料或乙醇0.6 g·kg-1(相当于3罐12盎司含5%乙醇的啤酒，3杯5盎司含12%乙醇的葡萄酒，或3小瓶1.5盎司的80度烈性酒，1盎司=28.35 g，人均体质量按70 kg计算)。服含安慰药饮料或乙醇饮品后，鼻内喷雾给予布美诺肽20 mg，与单用布美诺肽比较，Cmax增加2.5倍。安慰药饮料不影响布美诺肽的药动学参数。与单独服用乙醇相比，布美诺肽与乙醇联用，脸潮红的发生率更高，但与单用布美诺肽的脸潮红发生率相似。布美诺肽与乙醇联用的疼痛发生率高于单用布美诺肽，但与单用乙醇相似。其他不良反应各治疗组的发生率相似。体位血压异常降低的发生率，布美诺肽与乙醇联用组与乙醇单用组相似。尚无受试者因不良反应停止用药。

2.2.3心脏电生理学 鼻内喷雾给予布美诺肽20 mg，QTc间期延长无临床意义[2-3]。

2.3药动学 皮下注射布美诺肽后，Cmax及AUC的均值分别为72.8 ng·mL-1和276 h·ng·mL-1。在0.3～10 mg剂量范围内，布美诺肽的血浆药物浓度的增加低于剂量增加的正相关，皮下注射布美诺肽7.5 mg，达到血浆Cmax均值，相当于最大推荐剂量的4.3倍[2-3]。

2.3.1吸收 皮下注射布美诺肽达到血浆Cmax的时间(tmax)约1.0 h(0.5～1.0) h，绝对生物利用度约100%，皮下注射部位是在腹部或大腿，不影响全身的药物接触量[2-3]。

2.3.2分布 布美诺肽与人血清蛋白的结合率为21%，单次皮下注射布美诺肽，分布容积均值与标准差(standard deviation，S)为(25.0±5.8 ) L[2-3]。

2.3.3消除 单次皮下注射布美诺肽，终末端半衰期(t1/2)均值约2.7 h，范围(1.9～4.0) h。清除率(CL/F)均值与S为(6.5 ±1.0) L·h-1[2-3]。

2.3.4代谢 布美诺肽是一种含有7个氨基酸的环状多肽，主要代谢途径通过环肽酰胺键多次水解[2-3]。

2.3.5排泄 皮下注射带放射性的布美诺肽后，从尿中回收64.8%的总放射性物质，从粪中回收22.8%的总放射性物质[2-3]。

2.3.6特殊人群的药动学 ①肾损伤患者：单次皮下注射布美诺肽后，轻度肾损伤患者[肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR=60～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的AUC增加1.2倍；中度肾损伤患者[eGFR=30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的AUC增加1.5倍；严重肾损伤患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的AUC增加2.0倍。②肝损伤患者：单次皮下注射布美诺肽后，轻度肝损伤患者(Child-Pugh A级：评分为5～6分)，AUC0-inf增加1.2倍；中度肝损伤患者(Child-Pugh B级：评分为7～9分)，AUC0-inf增加1.7倍；尚未对严重肝损伤患者对布美诺肽药动学参数的影响进行研究[2-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 美国Palatin技术公司计划开展布美诺肽皮下注射给药治疗HSDD临床试验研究5项，其中，一项Ⅱ期临床数据不全，其余4项纳入2277例受试者，其中，Ⅰ期临床1项228例，Ⅱ期临床1项612例，Ⅲ期临床2项1437例，在FDA批准上市之际，已全部完成临床试验研究。研发公司仅在期刊上公开报道一项Ⅱb 期临床研究结果。2项Ⅲ期仅在公司信息通报和向FDA申请新药上市(NDA)提供简要的关键数据[2-7]。

3.1.1临床实验入选主要标准 ①女性，年龄≥21岁，绝经前曾在性活动和(或)正常性欲望中经历性唤起障碍≥2年。②符合HSDD诊断标准至少6个月。③筛查时人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)检测为阴性。④愿意并能够理解和遵守所有研究要求。⑤筛查时盆腔检查正常。受试者无心理、妇科或泌尿系统疾病可能导致性功能障碍，影响参与试验研究或混淆研究结果的解释。⑥在筛查时或筛查前12个月内有证据表明宫颈涂片检查无人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染，无宫颈发育异常(dysplasia)或意义不明的非典型鳞状细胞(squamous cells of unknown significance，ASCUS)病史。⑦目前尚未接受性功能障碍治疗，并愿意在临床试验过程中放弃其他治疗[2-7]。

3.1.2临床试验排除主要标准 ①目前正在接受性功能障碍的治疗，但医疗状况不稳定或不受控制者。②妊娠妇女或哺乳期妇女。③未缓解的性创伤或有性虐待病史。④终身性冷淡、阴道萎缩症、性疼痛障碍、性厌恶障碍或持续性性唤起障碍。⑤未经治疗的内分泌疾病引起的FSD。⑥患有或曾经患有下列任何一种疾病：丙型肝炎、其他传染性肝炎、艾滋病等传染性血液疾病；心肌梗死；脑卒中。⑦在筛查前12个月内曾患有非阴道干涩所致的慢性性交困难、盆腔炎、慢性或复杂性泌尿系感染、或除疱疹病毒感染和尖锐湿疣之外的活动性性病、宫颈发育不良和明显的宫颈炎已出现黏液脓性分泌物。⑧筛查前6个月内罹患不稳定型心绞痛或心律失常及中枢神经系统疾病。肝功能异常，天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3倍正常参考值上限； 血清肌酐>25 mg·L-1及其他任何实验室检测指标显著异常。⑨筛查前3个月内服用过违禁药物。⑩接受研究试验药物时正处于活动性中重度阴道炎或临床意义重大的阴道感染及患有一种或多种重大的妇科疾病。在筛查前6个月内，正在接受或已接受过精神病、双相情感障碍、抑郁症和(或)乙醇及药物依赖性药物治疗。目前正在接受心理治疗的FSAD和HSDD受试者，高血压未得到控制，其SBP≥140 mmHg，DBP≥90 mmHg，筛查前3个月仍未得到改善。已接受子宫及双侧卵巢切除术排除入选，若只进行了子宫切除。未切除双侧卵巢可入选试验。正在服用的避孕药能影响月经周期或引起闭经，或开始服用避孕药前已无正常月经周期者[2-7]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①通过对FSFI问卷1和2的调查，28 d收回，测量布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。用FSFI问卷1和2性欲望的调查，测量从基线至研究截止时间的变化值，28 d收回，作为FSFI性欲望的主要共同终点。②通过对女性性苦恼量表-性欲望/性唤起/性高潮量表(The Female Sexual Distress Scale-Desires/Arousal/Orgasm，FSDS-DAO)13项问卷调查，测量布美诺肽皮下注射的疗效，时限为32周。用FSDS-DAO量表13项问卷调查，测定13项中从基线至研究截止时间，以忍受低欲望困扰项目中变化值，作为主要共同终点[2-7]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①从基线至研究截止时间，受试者产生性满意事件(satisfying sexual events，SSEs)的例数，作为评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射后的疗效，时限为32周。②根据女性性接触概述修订版(Female Sexual Encounter Profile-Revised，FSEP-R)问卷(Q3)测定从基线至至研究截止时间，性欲望得分均值，评价给予布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。③根据FSEP-R问卷(Q4) 测定从基线至至研究截止时间，性欲望满意度评分均值，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。④根据FSEP-R，测定从基线至研究截止时间，对FSDS-DAO 13项问卷调查的总评分，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。⑤测定从基线至研究截止时间，FSFI的总评分，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。⑥根据FSEP-R问卷(Q6)，测定从基线至研究截止时间，性唤起评分均值，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。⑦根据FSEP-R问卷(Q7)，测定从基线至研究截止时间，性唤起满意度评分均值，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。⑧测定从基线至研究截止时间，对FSDS-DAO 14项问卷调查对性唤起难度所花费时间进行评分，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。⑨测定从基线至研究截止时间的变化，对FSFI性欲望问卷Q3～Q6的评分，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。⑩测定从基线至研究截止时间的变化，受试者产生性满意的总例数，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。测定从基线至研究截止时间，在整个双盲临床试验阶段，达到问卷Q1～ Q2的受试者产生性满意度，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。测定从基线至研究截止时间的变化，在整个双盲临床试验阶段，对FSDS-DAO 13项问卷调查的总评分，对感受被性欲低下所困扰的评分，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周。测定从基线至研究截止时间的变化，在整个双盲临床试验阶段，对接受布美诺肽固定剂量皮下注射后，受试者接受研究药物后产生SSEs的例数，评价接受布美诺肽固定剂量皮下注射的疗效，时限为32周[2-7]。

3.2临床试验一 临床编号为NCT01382719是一项安慰药对照、随机、双盲选择剂量的Ⅱb 期临床研究，为Ⅲ期临床确诊疗效提供剂量选择依据。招募1142例受试者，经筛查，淘汰530例不符合标准的病例，余612例受试者，根据FSEP-R问卷(Q10)测定。排除215例不适合进入临床试验的病例，最后将397例入选的受试者采用交互式语音/网络应答系统进行随机分配，按1：1：1：1将诊断为FSAD、 HSDD 或FSAD/HSDD混合型的受试者分别皮下注射安慰药(n=97，简称A组)和皮下注射布美诺肽0.75 mg(n=100，简称B组)、1.25 mg(n=99，简称C组)、1.75 mg(n=99，简称D组)。为确诊受试者的病情，开始用药治疗之前，进行为期1个月的非治疗期，在临床研究人员的监督下，每位受试者在家自行皮下注射安慰药，历时1周的监测后。进入4周的单盲期，受试者继续皮下注射安慰药，确定每例患者的基线后开始双盲治疗，整个治疗期在家12周，每2周约间隔1周，在预期进行性活动前45 min，自我注射给药，每天不超过1剂或在4周内不超过16剂，在研究期间，每4周对患者召回进行一次评估[5]。

3.2.1受试者疾病的基线特征 可供评价的患者为394例，其中，A组(n=97)、B组(n=100)、C组(n=99)、D组(n=98)和C+D组合并统计(n=197)。基线依次顺序列举如下：年龄均值与标准差分别为37.0(7.7)岁、37.6(7.8)岁、35.7(7.2)岁、37.0(7.6)岁和36.4(7.4)岁。体质量均值与标准差为74.6(19.1) kg、76.3(17.2) kg、78.9(19.6) kg、81.3(20.8) kg和80.1(20.2.5) kg。体质量指数(BMI)均值与标准差，单位：kg·(m2)-1，为27.7(6.2)、28.5(6.6)、29.2(7.1)、29.9(7.2)和29.5(7.1)。FSD诊断类型：FSAD为4例(4.1%)、3例(3.0%)、3例(3.0%)、2例(2.0%)和5例(2.5%)；HSDD为24例(24.7%)、20例(20.0%)、24例(24.2%)、24例(24.5%)和48例(24.4%)。混合型为69例(71.1%)、77例(77.0%)、72例(72.7%)、72例(73.5%)和144例(73.1%)。月经频率正常为72例(74.2%)、75(75.0%)、86(86.9%)、79(80.6%) 和165(83.8%)。筛查前30 d服口服避孕药为12例(12.4%)、15例(15.0%)、11例(11.1%)、15例(15.3%)和26例(13.2%)[5]。

3.2.2主要或唯一HSDD患者的疾病基线特征 可评价的病例数为340例，其中，A组(n=81)、B组(n=87)、C组(n=87)、D组(n=85)和C+D组合并统计(n=172)。基线依次顺序列举如下：年龄均值与标准差分别为36.3(7.7)岁、37.6(7.9)岁、35.9(7.1)岁、37.4(7.6)岁和36.6(7.4)岁。体质量均值与标准差为73.8(18.6)kg、77.9(17.3)kg、79.3(19.5)kg、79.1(20.5)kg和79.2(20.0)kg。BMI均值与标准差，单位：kg·(m2)-1，为27.5(5.9)、29.1(6.6)、29.3(7.1)、29.2(7.0)和29.3(7.1)。HSDD诊断类型是主要的HSDD为57例(70.4%)、67例(77.0%)、63例(72.4%)、61例(71.8%)和124例(72.1%)。唯一的HSDD为24例(29.6%)、20例(23.0%)、24例(27.6%)、24例(28.2%)和48例(27.9%)。月经频率正常为60例(74.1%)、63例(72.4%)、75例(86.2%)、67例(78.8%)和142例(82.6%)。筛查前30 d口服避孕药为10例(12.4%)、11例(12.6%)、9例(10.3%)、14例(16.5%)和23例(13.4%)[5]。

3.2.3临床疗效评价 FSD受试者修正后意向治疗人群从基线至研究结束的变化均值与标准差可评价的病例数为327例，其中，A组(n=91)、B组(n=87)、C组(n=75)、D组(n=74)和C+D组合并统计(n=149)。预定的测量指标：①产生SSEs，每28 d，按FSEP-R问卷(Q10)测定性满意事件评分均值与标准差，分别为+0.2(2.3)、+0.6(3.6)、+0.7(1.8)、+0.8(2.9)和+0.7(2.4)。②FSDS-DAO，性唤醒评分为-0.5(1.3)、-0.5(1.2)、-0.5(0.9)、-0.9(1.1)和-0.7(1.0)。③FSDS-DAO，性欲望评分均值与标准差为-0.6(1.3)、-0.5(1.1)、-0.7(1.0)、-1.1(1.2)和-0.9(1.1)。④FSFI，总评分均值与标准差为+1.9(5.9)、+1.5(6.9)、+2.8(5.7)、+4.4(5.6)和+3.6(5.7)。⑤FSFI性欲望评分均值与标准差为+0.4(1.1)、+0.3(1.1)、+0.6(0.8)、+1.0(1.0)和+0.8(0.9)。⑥FSDS-DAO总评分均值与标准差为-6.8(13.6)、-7.4(13.5)、-9.2(10.8)、-13.1(12.9)和 -11.1(12.0)。探索性的测量指标：①FSEP-R Q6性唤起水平均值与标准差为-0.1(0.9)、+0.1(1.0)、+0.2(0.9)、+0.4(0.8)和+0.3(0.9)。②FSEP-R Q7性唤起的满意度均值与标准差为0.0(1.0)、+0.1(1.0)、 +0.5(1.0)、+0.6(0.8)和+0.5(0.9)。③FSEP-R Q3性欲望的水平均值与标准差为0.0(0.9)、0.0(0.9)、+0.3(0.8)、+0.4(0.8)和+0.4(0.8)。④FSEP-R Q4性欲望的满意度均值与标准差为+0.1(1.0)、+0.3(0.9)、+0.4(0.8)、+0.6(0.8)和+0.5(0.8)[5]。

3.2.4主要或唯一HSDD患者的临床疗效 可评价的病例数为281例，其中，A组(n=76)、B组(n=76)、C组(n=66)、D组(n=63)和C+D组合并统计(n=129)。探索性的测量指标：①随机化前28 d，按FSEP-R Q10测定性满意事件评分均值与标准差为1.6(1.8)、1.8(2.0)、1.5(1.4)、1.9(2.7)和1.6(2.1)。②FSFI，总评分均值与标准差为 22.2(6.1)、22.8(5.6)、21.6(5.5)、21.5(4.9)和21.6(5.2)。 ③FSFI性欲望指数评分均值与标准差为2.4(1.0)、2.6(1.1)、2.5(0.9)、2.3(0.9)和2.4(0.9)。④FSDS-DAO总评分均值与标准差为32.9(13.0)、31.1(12.4)、32.5(14.0)、33.7(12.3)和33.1(13.1)。⑤FSDS-DAO性欲望评分均值与标准差为2.6(1.0)、2.5(0.9)、2.5(1.0)、2.7(0.95)和2.6(1.0)[5]。

3.2.5临床疗效评价结论性的结果 经布美诺肽皮下注射治疗的患者，显示出统计学意义和临床上主要终点和许多次要终点的改善。汇总布美诺肽1.25与1.75 mg剂量组所有意向意向治疗人群从基线至治疗结束，每月性事件满意度评分均值与标准差为+0.7(2.4)，而安慰药组为+0.2(2.3)，两组比较P<0.05。次要终点，FSFI性欲望指数评分均值与标准差，分别为+3.6(5.7)比+1.9(5.9)，P<0.05。FSDS-DAO总评分均值与标准差分别为-11.1(12.0)比-6.8(13.6)，P<0.05。预先计划根据临床历史评估受试者应答率的重要变化，在临床试验结束时，1.75 mg剂量组及1.25 mg与1.75 mg合计剂量组的应答率均高于安慰药组，为51% 比37%，P<0.05。用Cochran-Mantel-Haenszel，CMH检验，FSFI性欲望指数总评分为47%比29%，P<0.01。FSDS-DAO总评分为64%比45%，P<0.01[5]。

3.3临床试验二 Ⅲ期临床试验的名称为RECONNECT。分2个试验组，总数招募1267例进入随机分配，代号301，临床试验编号NCT02333071纳入653例受试者，其中，安慰药组(n=326，简称对照组)，皮下注射布美诺肽1.75 mg(n=327，简称用药组)和代号302，临床试验编号NCT02338960纳入614例受试者，其中，对照组(n=306)，用药组(n=308)。进行一项多中心、随机、安慰药对照、平行组研究，在美国和加拿大80个临床试验中心，评估居家用药条件下，对绝经前妇女皮下注射布美诺肽1.75 mg 与安慰药对照，评估治疗绝经前妇女获得性、广义的HSDD，有或无性唤醒能力下降评价性唤醒能力下降的疗效。研究分为两个阶段：①第1阶段为核心研究，为期32周，包括随机、双盲治疗，筛选受试者的基线值。②第2阶段为期52周开放标签的扩展治疗延长阶段。 受试者随机分为皮下注射布美诺肽1.75 mg(n=635)或安慰药(n=632)，在预期的性行为发生前约45 min，使用自动注射器自行在大腿或腹部自行注射。患者在24 h内给药不超过一剂，每月给药不超过12剂[2-3，6-7]。

3.3.1患者疾病的基线特征 ①301组，可评价的患者例643，对照组(n=319)，用药组(n=324)，年龄均值与标准差分别为38.5(7.2)岁和38.4(7.0)岁。体质量均值与标准差为76.9(19.6) kg和78.8(20.4) kg。身高均值与标准差为1.64(0.08) m和1.65(0.07) m。体质量指数与标准差[单位：kg·(m2)-1]为28.5(7.3)和28.9(7.0)。诊断为有性唤起能力下降的HSDD为240例(75.2%)和238例(73.5%)。无性唤起能力下降的HSDD为79例(24.8%)和86例(26.5%)。诊断为HSDD的时间与SD为49.0(43.7)个月和48.3(42.2)个月[2-3，6-7]。②302组，可评价的患者604例，对照组(n=301)，用药组(n=303)。年龄均值与标准差分别为39.1(7.0)岁和38.5(7.2)岁。体质量均值与标准差为76.9(18.2) kg和78.2(19.3) kg。身高均值与标准差为1.65(0.07)和1.65(0.07) m。体质量指数与标准差[单位：kg·(m2)-1]为28.4(6.5)和28.8(7.0)。诊断为有性唤起能力下降的HSDD为206例(68.4%)和205例(67.7%)。无性唤起能力下降的HSDD为95例(31.6 %)和98例(32.3 %)。诊断为HSDD的时间与SD为45.8(43.6)个月和43.7(42.2) 个月[2-3，6-7]。

3.3.2临床疗效评价 ①301组，可评价的患者628例，其中对照组(n=315)，用药组(n=313)。FSFI-D从基线至24周双盲对照试验结束评分均值与标准差的变化值，对照组为2.0(0.8)分，用药组为2.1(0.9)分，两组从基线变化的均值与标准差，分别为0.2(1.0)分和0.5(1.1) 分，从基线的变化均值为0分和0.6分，P<0.01。FSDS-DAO 13项问卷调查的总评分从基线至24周双盲对照试验结束的变化，两组从基线变化的均值与标准差，分别为-0.4(1.1)分和-0.7(1.2)和-0.4(1.1)分，两组与基线变化的均值与标准差，分别为-1.0与0，P<0.01[2-3，6-7]。②302组，可评价的患者570例，其中对照组(n=288)，用药组(n=282)。FSFI-D从基线至24周双盲对照试验结束评分均值的变化值，对照组为2.1(0.8)分，用药组为2.0(0.8)分，两组与基线差距的均值与标准差分别为0.2(0.9)分和0.6(1.0)分，从基线的变化均值为0分和0.6分，P<0.01。FSDS-DAO 13项问卷调查的总评分从基线至24周双盲对照试验结束评分均值与标准差，分别为-0.42(1.1)分和-0.71(1.1)分，两组均值变化差距为-1.0分比0分，P<0.01[2-3，6-7]。

4 不良反应概况

可评价临床试验出现不良反应的数据，仅有一项安慰药对照、随机、双盲、选择剂量的Ⅱb 期临床研究及2项Ⅲ期临床试验合并统计不良反应。

4.1临床试验一 临床编号为NCT01382719，与治疗有关的不良事件，可评价总病例数为395例，其中，A组，皮下注射安慰药(n=97)；B组，皮下注射布美诺肽 0.75 mg(n=100)；C组，布美诺肽剂量为1.25 mg(n=99)；D组，布美诺肽剂量为1.75 mg(n=99)。依次顺序列举各组发生的不良事件如下：任何不良事件分别为49例(50.5%)、64例(64.0%)、61例(61.6%)和67例(67.7%)。恶心为3例(3.1%)、18例(18.0%)、22例(22.2%)和24例(24.2%)。脸潮红为0%、17例(17.0%)、14例(14.1%)和17例(17.2%)。头疼为3例(3.1%)、9例(9.0%)、9例(9.1%)和14例(14.1%)。注射部位疼痛为3例(3.1%)、6例(6.0%)、6例(6.1%)和7例(7.1%)。上呼吸道感染为4例(4.1%)、8例(8.0%)、5例(5.1%)和4例(4.0%)。注射部位瘙痒为0%、4例(4.0%)、4例(4.0%)和6例(6.1%)。任何不良事件导致退出临床试验为2例(2.1%)、0%、5例(5.1%)和6例(6.1%)，其中，呕吐为0%、0%、1例(1.0%)和2例(2.0%)。恶心为0%、0%、0%和3例(3.0%)。脸潮红为0%、0%、1例(1.0%)和1例(1.0%)[5]。

4.2临床试验二 合并2项为期24周，随机、双盲、安慰药对照Ⅲ期临床试验，可评价1247例，其中，布美诺肽皮下注射用药组(n=627)，安慰药组(n=620) 。①不良反应发生率≥2%，分别为恶心为251例(40.0 %)和8例(1.3%)。 脸潮红为127例(20.3%)和2例(0.3%)。注射部位反应为83例(13.2%)和52例(8.4%)。头痛为71例(11.3%)和12例(1.9%)。呕吐为30例(4.8%)和1例(0.2%)。咳嗽为21例(3.3%)和8例(1.3%)。疲乏为20例(3.2%)和3例(0.5 %)。热潮红为17例(2.7%)和1例(0.2%)。感觉异常为16例(2.6%)和0例(0%)，眩晕为14例(2.2%)和3例(0.5%)。鼻塞为13例(2.1%)和3例(0.5%)。②因不良反应导致停药，用药组为113例(18.0%)，安慰药组为12例(1.9%)。常见不良反应导致停药：用药组为恶心50例(8.0%)，头痛13例(2.1%)，呕吐6例(1.0%)，脸潮红6例(1.0%)，注射部位反应6例(1.0%)，流感样症状4例(0.6%)和血压升高4例(0.6%)[2-3，6-7]。

5 适应证

布美诺肽皮下注射液适用于治疗绝经前妇女获得性、广义的HSDD，其特征是性欲低下，引起明显的精神痛苦或人际交往困难，并不是因为同时存在医学或精神疾病、人际关系上问题或服用治疗药物或引起兴奋、致幻、麻醉及依赖等效果的药物。获得性HSDD是指以前没有性欲问题的患者出现的HSDD。广义的HSDD是指无论刺激类型、情境或伴侣如何，都会发生的HSDD。布美诺肽皮下注射液不适用于绝经后妇女或男性的性状减退障碍治疗及不用于提高性行为[2-3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 布美诺肽皮下注射液为单剂预填充式自动注射笔，每支含布美诺肽皮下注射透明溶液1.75 mg·(0.3 mL)-1 [2-3]。

6.2剂量与用法 ①推荐剂量为每次皮下注射布美诺肽溶液1.75 mg。在预期性活动前至少45 min，在腹部或大腿皮下注射，每次给药后的疗效持续时间尚不清楚，给药的最佳窗口期尚未完全确定。患者可以根据自己体验对性欲望影响的持续时间及给药后出现恶心等不良反应的感受来决定布美诺肽皮下注射给药的最佳时间。②患者不应在24 h内注射用药超过一剂。24 h内连续用药的疗效尚未确定，应密切关注给药后可能增加对血压产生附加效应的风险。③建议每月用药不超过8剂。在Ⅲ期临床试验研究中，极少有患者每月接受8剂以上的治疗。此外，频繁地用药会增加局灶性色素沉着的风险，并延长每月血压升高的时间。④布美诺肽皮下注射通过预填充的自动注射笔自我给药。在给药前目视检查药液是否有颗粒物质和变色。若溶液浑浊、变色或观察到可见颗粒，应丢弃[2-3]。

6.3停止用法 连续8周皮下注射布美诺肽溶液，患者报告性功能症状没有得到改善，应停止用药。

7 用药注意事项与警示[2-3]

7.1血压短暂升高和心率减缓 每次皮下注射布美诺肽溶液后，会出现血压短暂升高及心率减缓。在临床研究中，皮下注射布美诺肽诱导SBP升高，最大值达6 mmHg，DBP升高，最大值达3 mmHg，给药后2～4 h达到峰值。心率相应减缓，最高达每分钟5次。通常在给药后12 h内血压和心率恢复至基线。在每天间隔24 h，重复给药达16 d后，未出现血压或心率异常的累加效应。开始接受皮下注射布美诺肽溶液治疗前，以及在治疗期间，应定期监控患者的心血管风险，确保血压得到良好控制。皮下注射布美诺肽不推荐用于心血管疾病高危患者，高血压未得到有效控制或已知的心血管疾病患者禁用皮下注射布美诺肽溶液。为了减少明显的血压影响的风险，建议患者在24 h内，皮下注射布美诺肽不超过一次[2-3]。

7.2局灶性色素沉着过多 在Ⅲ期安慰药对照临床试验中，每月皮下注射布美诺肽溶液8剂的患者中，1%患者出现局灶性色素沉着，包括面部、牙龈和乳房，而安慰药对照组未出现此不良反应。另一项临床研究中，38%患者在接受皮下注射布美诺肽治疗8剂后出现局灶性色素沉着；另一部份患者在连续接受治疗皮下注射布美诺肽治疗≥8分，有14%患者出现新的局灶性色素沉着改变。深色皮肤的患者更容易出现局灶性色素沉着。停止皮下注射布美诺肽后，未能确诊所有患者的局灶性色素沉着得到缓解。建议每月皮下注射布美诺肽不超过8次。如果出现色素沉着，可考虑停止皮下注射布美诺肽[2-3]。

7.3恶心 在Ⅲ期安慰药对照临床实验中，出现恶心是最常见的不良反应，皮下注射布美诺肽治疗组发生率有40%，其中，13%患者需要止吐治疗，8%患者将永久终止治疗。大多数患者注射第2剂布美诺肽后，恶心症状有所改善。对那些受恶心不良反应困扰的患者，但希望继续使用皮下注射布美诺肽治疗的患者，可启动止吐治疗，出现持续性或严重恶心不良反应的患者，可考虑停止注射布美诺肽治疗[2-3]。

7.4妊娠妇女用药 临床实验中仅少数妊娠妇女接触布美诺肽，其病例数不足以确定是否存在与药物相关重大出生缺陷、流产或对母亲体及胎儿不良后果的风险。根据动物实验结果，妊娠妇女皮下注射布美诺肽可能对胎儿有潜在的损伤。动物生殖与发育的试验，在器官生成期，给孕狗每天皮下注射布雷美拉肽，按AUC估算，剂量大于或等于人用最大推荐剂量的16倍，会对胎崽造成伤害。小鼠在孕期和哺乳期皮下注射布美诺肽，按AUC估算，药物过接触量大于或等于最大推荐剂量125倍，将影响后代的发育。这两种动物，在孕期皮下注射布美诺肽对胎崽伤害的最小剂量尚未确定。为此，女性在使用布美诺肽皮下注射治疗期间，应采取有效的避孕措施，若怀疑已怀孕，应停止用药[2-3]。

7.5哺乳期妇女用药 目前尚无有关布美诺肽及其代谢物是否存在于母乳中及对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生产影响的信息。是否在哺乳期喂养婴儿，应根据布美诺肽的性质及母体的基本情况，综合权衡母亲临床治疗的需要及母乳喂养婴儿对健康发育的需要及来自药物潜在的不良反应的利弊[2-3]。

7.6有生育潜能的女性用药 妊娠妇女不推荐使用皮下注射布美诺肽治疗。有生育潜力的女性，在治疗期间应采取有效的避孕措施，若怀疑已怀孕，立即停止用药[2-3]。

7.7儿科用药 尚未在儿科患者中确证布美诺肽皮下注射给药的安全性和有效性，儿科患者非布美诺肽注射液适用人群[2-3]。

7.8老年患者用药 尚未在老年患者中确证布美诺肽皮下注射给药的安全性和有效性，老年患者非布美诺肽注射液适用人群[2-3]。

7.9肾损伤患者用药 对轻至中度肾损伤患者[eGFR=30～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1]无需调整布美诺肽皮下注射给药的剂量，严重肾损伤患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]应慎用布美诺肽皮下注射给药，可能增加恶心和呕吐不良反应的发生率和严重性。

7.10肝损伤患者用药 轻至中度肝损伤患者(Child-Pugh 为A级和B级，评分为5～9分) 无需调整布美诺肽皮下注射给药的剂量。尚未在严重肝损伤患者(Child-Pugh为 C级，评分为10～15分)进行评估布美诺肽皮下注射给药的安全性和有效性。严重肝损伤患者可能增加恶心和呕吐不良反应的发生率和严重性[2-3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司布美诺肽皮下注射液排他性保护期至2024年6月21日期满。美国Palatin科技公司申请2份美国品种及适应证专利，环状肽及多药治疗女性性功能障碍US6579968和US6794489已授权，专利期至2020年6月28日期满，相应的3份中国专利CN1988915、CN101010095和CN101010096在专利公开之日已被国家知识产权局驳回或申请公司自动撤回。该公司申请3份适应证“ 用于女性性功能障碍”的美国专利：US9352013、US9700592和US10286034均已授权，专利期至2033年11月5日期满，相应中国专利CN104755094尚在实审中，能否获得授权尚难预料，此前的中国授权专利已含有此适应证。此外，国内医药企业已申请近10份布美诺肽制备方法、新剂型及给药途径中国专利，其中，3份已获得授权，另有2份授权专利未缴纳专利年费被终止专利权。2017年9月，上海复星医药(集团)股份有限公司获得美国Palatin 技术公司布美诺肽注射液在中国的独家商业化和非独家开发、制造等许可，Palatin公司已于2019年4月22日向国家药品监督管理局提出申请进口布美诺肽注射液注册证，已被受理，尚未在我国药物临床试验登记与信息公示平台公示临床试验计划。