靶向治疗联合化疗在进展期胃癌中的应用进展

王国欣，王 平综述，黄新恩审校

0 引 言

胃癌是世界上最常见的肿瘤之一，2018年全球胃癌新发病例约为103万，死亡病例约为78万，我国的胃癌发病率和死亡率也逐年上升[1]。胃癌病因不明确，是一个多阶段多因素导致的疾病，虽然在内镜治疗、手术治疗及新辅助放化疗基础上，早期胃癌的5年生存率已经达到95%，但早期胃癌缺乏特异性体征，多数患者就诊时，病变多进展至局部晚期或已有远处转移，失去手术机会，整体预后较差[2]。近年来，为改善进展期胃癌患者的预后进行了大量的基础及临床研究，分子靶向及免疫治疗已成为进展期胃癌综合治疗的主要组成部分[3]。根据2019 CSCO胃癌诊疗指南，以氟尿嘧啶，铂类为代表的化疗药物和以曲妥珠单抗，阿帕替尼等为主的靶向药物的应用已成为进展期胃癌治疗的主要治疗手段，一些针对胃癌相关分子靶点如人表皮生长因子受体2(human epidermal growthfactor receptor 2, HER2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)等靶向药物得到广泛应用。本文就常见靶向治疗药物联合化疗在进展期胃癌上的临床研究进展作一综述。

1 靶向HER2的分子靶向药物与化疗的联合应用

1.1 曲妥珠单抗HER2具有酪氨酸激酶活性，通过多种通路参与细胞的增殖、黏附、分化和迁移，在胃癌、乳腺癌等多个癌种中表达，驱动肿瘤的进展[4]。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗HER2抗体，ToGA研究结果显示HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/顺铂(DF)较单纯化疗的中位生存期(overall survival，OS)延长，亚组分析中，HER2过表达即IHC3+或FISH阳性的胃癌患者有着更高的生存获益，从而确立了曲妥珠单抗联合DF方案在HER2阳性进展期胃癌中一线治疗的地位[5]。近年多项临床研究继续评估了曲妥珠单抗与其他胃癌一线化疗方案联合应用时的疗效，如替吉奥/奥沙利铂(SOX)[6]，卡培他滨/奥沙利铂(XELOX)[7]等，结果均有不同程度的OS延长，使得曲妥珠单抗在进展期胃癌患者一线治疗中有更多的化疗联合方案选择。

由于曲妥珠单抗在胃癌患者一线治疗方案中的地位，在WJOG7112G(T-ACT)研究中探讨了在二线化疗中继续使用曲妥珠单抗的疗效，结果显示曲妥珠单抗联合紫杉醇组对比紫杉醇组，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)(3.68个月和3.19个月，P=0.33)及中位OS(10.2个月和9.95个月，P=0.20)差异无统计学意义，患者无明显获益[8]。后续在对未达到治疗预期的原因探索中，收集了治疗前的肿瘤组织和血清样本，重新检测了肿瘤组织中HER2的表达、 cfHER2amp中HER2的扩增及神经调节蛋1 (Neuroregulin 1, NRG1)的血清水平，结果显示约三分之二患者的HER2表达在前期的治疗后转为阴性，提示曲妥珠单抗在胃癌患者治疗中耐药后存在HER2表达缺失可能，有观点认为也可能与下游基因扩增活化，RTK/RAS等旁路激活等有关[9]，所以在病情进展更换治疗方案前建议再次活检确认HER2表达状态，从而为患者做出更合理的选择。

1.2拉帕替尼拉帕替尼是选择性的酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗HER 2阳性乳腺癌，在体外研究中也发现了其对胃肠道细胞株有显著的抗肿瘤作用。在TRIO-013/LOGiC研究中对比了拉帕替尼联合XELOX组和XELOX组在胃癌治疗中的疗效，结果显示两组患者的OS、PFS无明显差异，而年龄<60岁、亚洲人群的OS却有明显延长[10]，在另一个Ⅲ期研究TyTAN中，对紫杉醇联合拉帕替尼或安慰剂治疗进展期胃癌的研究中，也未观察到明显生存期改善[11]。两项研究虽然结果未达预期，但亚组分析中HER2高水平扩增(FISH比率>10.0)患者的PFS相对改善[12]，特定人群也有一定生存获益，考虑与HER2在胃癌中的表达存在异质性或治疗后表达缺失改变有关，提示胃癌进展中存在其他驱动因素或相关的耐药机制。

虽然HER2靶向药物在与一线化疗方案联合用于胃癌治疗有一定疗效，但在HER2低表达或一线治疗后进展的患者中疗效欠缺，目前相关机制仍在研究中。同时一些新型抗HER2药物的出现如ZW25，DS-8021a，RC48-ADC等也为胃癌靶向治疗带来了新的希望。

2 靶向VEGF的分子靶向药物与化疗的联合应用

2.1 雷莫芦单抗雷莫芦单抗靶向VEGFR-2，阻断VEGF配体的结合，从而抑制血管生成。根据REGARD及RAINBOW两项III期研究的结果，雷莫芦单抗无论单药或联合化疗在进展期胃癌二线治疗方面都表现出良好的疗效，特别是紫杉醇联合雷莫芦单抗已成为东亚地区进展期胃癌的标准二线化疗之一[13]。在III期RAINFALL研究中，探索了卡培他滨/顺铂(XP)联合雷莫芦单抗的疗效，结果提示雷莫芦单抗组和单纯化疗组的mPFS(5.7个月vs5.4个月，P=0.01)差异虽有统计学意义，但相差极小，mOS(11.2个月vs10.7个月，P=0.67)差异无统计学意义，生物标记物的探索性分析也未确定可能受益于雷莫芦单抗治疗的患者[14]。相对于雷莫芦单抗在二线化疗中的成绩，在进展期胃癌的一线化疗联合应用中尚缺乏相应疗效，仍需进一步研究。

2.2贝伐单抗贝伐单抗是另一种通过抑制VEGF起作用的单克隆抗体，多个临床试验证明，贝伐单抗联合化疗对多种恶性肿瘤有效，包括结肠癌、肺癌和胶质母细胞瘤等。AVAGAST研究结果提示贝伐单抗联合XP治疗进展期胃癌，未能明显提高患者的mOS，但联合治疗组的总有效率及mPFS是显著高于单纯化疗组，可能与抗血管生成疗效在不同区域获益的差异有关[15]。AVATAR研究针对中国地区胃癌患者作了类似的研究，结果提示联合贝伐单抗组对比单纯化疗组的PFS及OS同样无显著差异[16]。AVAGAST及AVATAR研究均未支持在目前胃癌一线化疗方案中加入贝伐单抗会使患者获益[15-16]。

2.3阿帕替尼甲磺酸阿帕替尼是VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能高效的抑制肿瘤血管的生成，从而发挥抗肿瘤作用。Li等[17]进行的Ⅲ期研究中，纳入了273个标准化疗失败后的晚期胃癌患者，结果提示阿帕替尼组对比安慰剂组，mOS(6.5个月和4.7个月， P=0.0149)及mPFS(2.6个月和1.8个月，P<0.001)均有延长，且患者疾病客观缓解率(objective response rate，ORR)也有所提高。基于阿帕替尼在用于标准化疗失败后的晚期胃癌中的疗效表现，2014年被批准用于我国晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。阿帕替尼不仅单药治疗使进展期胃癌患者取得生存获益，多个研究试验中可见阿帕替尼在联合替吉奥、XELOX、FOLFOX等化疗时也有显著的临床效果，较单纯化疗组的ORR、DCR更高，不良反应发生率降低，肯定了阿帕替尼联合化疗可行性。同时，也有少数研究提示阿帕替尼联合化疗在晚期胃癌的一线治疗中有良好的效果[18]，但这些研究仍需要进一步扩大样本。

在胃癌患者中，VEGF的表达是肿瘤血管生成的重要因素，其他络氨酸激酶抑制剂如呋喹替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼及一些可作用于多靶点的舒尼替尼、索拉非尼在进展期胃癌的治疗中均未体现出明显优势。

3 针对其他靶点的靶向药物与化疗的联合应用

3.1 EGFREGFR在头颈部等鳞状上皮细胞中表达，在胃黏膜不典型增生或胃癌中过度表达时，肿瘤侵袭性及转移性增高，提示预后不良。西妥昔单抗可特异性阻断内源配体与EGFR的结合，从而抑制肿瘤生长，多个Ⅰ/Ⅱ期研究提示西妥昔单抗在胃癌治疗中有良好的治疗前景，但EXPAND研究结果显示在进展期胃癌XP方案化疗中加入西妥昔单抗并没有较好的改善临床疗效[19 ]。同时在REAL-3研究中胃癌表阿霉素/奥沙利铂/卡培他滨(EOX)化疗联合另一种靶向EGFR药物帕尼单抗时对临床疗效也无明显改善，甚至有疗效降低的趋势[20]。现阶段仍有部分研究提示西妥昔单抗、帕尼单抗在联合化疗时有部分患者疗效改善[21]，但样本量不足导致结果需进一步验证。虽然目前EGFR靶向药物在进展期胃癌治疗中地位不高，但EGFR的表达在一定程度上可作为胃癌患者治疗及预后的评价指标。

3.2间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)及其配体肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HFG)HGF/c-Met是一种酪氨酸激酶受体，受MET基因表达调控，肿瘤可通过扩增MET基因来过度活化MET信号通路，导致细胞增殖、分裂及侵袭。在进展期胃癌中，肝转移常提示治疗效果及预后欠佳[22]，多数研究表明5%转移性胃腺癌患者存在MET扩增[23]，因此HGF/c-Met信号通路可成为胃癌肝转移治疗的潜在靶点[24]。Rilotumumab是一种靶向HGF的单克隆抗体，早期Ⅰb/Ⅱ期研究提示Rilotumumab联合表阿霉素/顺铂/卡培他滨(ECX)方案具有良好的疗效和可接受的安全性，在后续Ⅲ期研究RILOMET-1中进一步扩大样本量，但研究因Rilotumumab组相对更高的死亡率而提前终止，对已有结果分析显示Rilotumumab组对比单纯化疗组mOS(8.8个月和10.7个月，P=0.003)更短，亚组分析中也未显示特定患者受益[25]。包括另一种抗MET单抗Onartuzumab在METGastric Ⅲ期研究中联合化疗用于HER2阴性、MET阳性的转移性胃食管腺癌患者最终也是以阴性结果告终，MET2+/3+的患者中位生存期也未见明显改善，提示MET基因扩增水平与患者的生存预后无明显关联[26]。目前的MET抑制剂联合化疗在胃癌的Ⅲ期临床研究结果不尽人意，但MET基因扩增仅为c-Met蛋白过表达的机制之一，HGF/c-Met通路的激活机制仍需要未来更多的研究。

3.3成纤维细胞生长因子受体(broblast growth factor receptor，FGFR)FGFR2属于酪氨酸激酶受体，FGFR2作为人FGFR家族之一，在1.2%～9.0%的胃癌患者也存在FGFR2表达[27]。目前研究较多的FGFR2抑制剂如AZD4547的使用尚处于研究探索阶段，在临床前研究中AZD4547对有FGFR2扩增的胃癌细胞系表现出明显的生长抑制作用，在联合氟尿嘧啶等化疗药物时也见到联合增强效应[28]。Ⅱ期SHINE研究结果显示在胃癌中AZD4547对比紫杉醇化疗有更低的PFS，通过探索性生物标记物分析发现FGFR2扩增具有瘤内异质性，扩增与FGFR2 mRNA的表达不一致，这可能解释了AZD4547在胃癌中疗效欠佳的原因[29]。

3.4CLDN18.2CLDN18.2作为一个高度特异性的细胞膜表面蛋白，在正常组织中仅表达于分化的胃黏膜上皮细胞上，而在原发性胃癌及其转移病灶中存在过表达。Claudiximab对CLDN18.2具有高度特异性，可诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖[30]。MONO研究结果提示Claudiximab单独应用在转移或复发的胃腺癌的安全性良好[31]，另Ⅱ期FAST研究纳入161例患者，结果显示EOX化疗联合Claudiximab较单纯化疗组的PFS(7.5个月和5.3个月，P<0.0005)，mOS(13个月和8.4个月，P=0.0008)有不同程度的延长，另CLDN18.2高表达患者的PFS及OS获益也相对较高，且3级及以上不良反应无明显增加[32]，提示CLDN 18.2表达阳性的进展期胃癌患者应用Claudiximab联合一线化疗能使患者更多的获益。现在进一步的Ⅲ期临床研究(SPOTLIGHT)正在进行，这也许会对未来抗CLDN18.2靶向药物联合化疗用药提供更多的依据。

3.5基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)MMP参与细胞外基质和基底膜的降解、重塑，MMP9的表达与肿瘤抑制活性的丧失以及癌基因活性的增加有关。早期的临床研究提示MMP抑制剂马立马司他在治疗进展期胃癌的潜在疗效，但因剂量限制性肌肉骨骼综合征应用较少[33]。Andecaliximab(GS-5745)对MMP9具有高度的亲和力和选择性，能够很好的克服MMP抑制剂马立马司他的缺点，有效降低免疫原性的风险[34]。在一项I期临床研究中对Andecaliximab联合mFOLFOX6方案对进展期胃腺癌患者治疗的安全性及有效性进行了评估，结果显示ORR可达到50%，且与Andecaliximab有关的不良反应轻微[35]。目前Ⅲ期GAMMA-1研究关于mFOLFOX6联合Andecaliximab对进展期胃腺癌的疗效影响，纳入432例患者，现有结果显示联合治疗组对比安慰剂组mPFS(7.5个月和7.1个月，P=0.10)，mOS(12.5个月和11.8个月，P=0.56)的改善并未得到预期的结果，更进一步的结果分析正在进行中[36]。

3.6PARPPARP是一种DNA修复酶，PARP抑制剂奥拉帕利可阻断DNA碱基修复过程，当存在同源重组修复基因缺陷时，即有BRCA或ATM突变的肿瘤患者对PARP抑制剂治疗受益更大。在GOLD研究中，紫杉醇联合奥拉帕利用于进展期胃癌的挽救治疗，结果显示联合奥拉帕利组与安慰组的总生存期无明显差异，其中94例ATM阴性的胃癌患者mOS(12个月和10个月，P=0.25)差异无统计学意义[37]。该阴性结果提示现有的治疗方案的缺陷或是适用人群的选择存在问题，有研究认为，同源重组修复基因缺陷也许不是PARP抑制剂最佳的疗效预测指标，也有说法认为，如果BRCA/ATM突变为错义突变时也可能未影响表达的蛋白质功能，期待未来有更多相关的研究。

3.7肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)CSC能促进包括胃癌在内的多种肿瘤的形成、增殖和分化，驱动肿瘤的生长和转移，且与放化疗耐药性有关，抑制CSC可有效预防肿瘤再生，甚至进一步提高化疗疗效，减少耐药发生[38]。Napabucasin是口服的CSC抑制剂，可通过抑制STAT3途径来阻止肿瘤细胞的形成并杀死CSC，在多个Ⅰ/Ⅱ期研究中得出良好的数据[39]。在Ⅲ期研究BRIGHTER中，应用Napabucasin联合紫杉醇对比单纯紫杉醇治疗，结果显示联合治疗组对比单纯化疗组的OS、PFS无显著差异，患者无获益[40]。

4 结 语

胃癌的发生、发展和预后取决于多种靶点和信号通路间的调节。尽管目前靶向治疗新药层出不穷，但由于肿瘤细胞不同分化阶段的异质性，包括药物靶点表达的异质性，目前也只有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼等少数药物在临床上发挥疗效。因此，传统化疗仍处于不可替代的重要位置，单一机制化疗药物治疗效果有限，易耐药，将多种机制化疗或靶向治疗药物进行合理的组合是提高治疗效果，延长患者生存期的关键。未来研究方向仍是继续探索更多的靶点、通路，寻找更合适的药物配伍方案，发现更精确的疗效预测的生物标记物，以提高胃癌的治疗效果。