抗菌药物治疗医院获得性肺炎的新进展

黄菊花

安徽省安庆市第二人民医院呼吸内科 246004

医院获得性肺炎近年来发病率逐年上升，有研究表明医院获得性肺炎已经成为发病率最高的医院内获得性感染。其病原菌种类及发病诱因繁多，早期诊断存在困难，且抗生素的滥用以及致病微生物耐药性不断地提高，导致医院获得性肺炎治疗困难，治疗效果不佳[1-2]。医院内获得性肺炎不但累及住院患者呼吸系统，而且会加重原有疾病病情，延长住院时间、升高死亡率、浪费医疗资源等。近年来，医院获得性肺炎受到越来越多的重视，其早期诊断技术、治疗手段也取得了长足的进步。医院获得性肺炎治疗的难点之一在于其致病菌种类多，经验不足的医生难以判断致病菌种类，也无法选择敏感抗生素，虽然有关医院获得性肺炎的治疗指南不断更新，抗菌药物也不断发展，但是临床治疗效果仍然有所欠缺，本文将从多方面进行综述，希望能为临床决策提供参考。

1 医院获得性肺炎发病

医院获得性肺炎是肺炎按患病环境分类的，又称为医院内肺炎(Nosocomial pneumonia)，常常是指患者在入院时未罹患，也不处于发病潜伏期，在住院后48h时内发病并表现出相关临床症状的肺实质炎症。随着医疗技术的不断提高，各种侵入性操作和抗生素的运用，有效诊断和治疗患者的同时，也给患者带来了新的问题。卫生保健相关性肺炎与呼吸机相关性肺炎是医院内获得性肺炎的两种特殊类型，呼吸机相关性肺炎好发于呼吸机通气超过48h的患者[3]。其临床诊断主要依靠胸部X线片有无新发浸润影、患者体温变化、血象有无升高以及有无气道脓性分泌物等，而临床上发现时患者常常已出现高热、咳脓痰等症状。因为医院获得性肺炎临床症状与普通肺炎难以区别，实验室相关检查特异性低，所以患者病情易被延误,有些研究表明可以采用降钙素原、CRP等炎症因子相关指标进行早期诊断[4-6]。

1.1 医院获得性肺炎流行病学 医院获得性肺炎发病率居高不下，多项国内研究结果表明，在我国医院获得性肺炎发病率占院内感染的首位。在一项国内的临床研究中，神经外科患者因颅脑损伤或脑梗死等原因长期昏迷或卧床，易导致医院内肺炎[7]，而重症医学科患者病情严重，常行气管插管或气管切开，易导致医院内肺炎[8]，另一项关于医院获得性肺炎在各科室发病比例的研究则提示神经内科、普外科和泌尿外科发病率较高,且该病发病在冬季较春夏秋季更常见[9]。医院获得性肺炎发病在不同年龄段也有所区别，老年患者因体质较弱、呼吸道纤毛排除分泌物能力较差、免疫力低下等导致发病率较年轻人高。

医院获得性肺炎病原菌种类较多，因早期诊断困难，无法直接选择病原菌敏感性抗菌药物，所以调查统计出医院获得性肺炎各种病原菌比例尤为重要，这可以指导临床早期用药，提高医院获得性肺炎的治愈率。Quartin等人对2004—2010年共1 184例医院获得性肺炎患者进行致病菌统计发现，排在首位的是铜绿假单胞菌，其次为鲍曼不动杆菌[10]。黄芳等人临床研究发现，在我国海南省某医院中医院获得性肺炎病原菌主要为革兰阴性菌，其中各细菌比例依次为铜绿假单胞菌(35.22%)、鲍曼不动杆菌(31.30%)、大肠埃希菌(7.83%)、肺炎克雷伯菌(6.52%)、奇异变形杆菌(4.78%)、恶臭假单胞菌(3.91%)、嗜麦芽窄食单胞菌(2.61%)，其次为革兰染色阳性的金黄色葡萄球菌(3.91%)，最后为白假丝酵母真菌(3.91%)[11]，这与Quartin等人研究结论相同。与前两者不同的是，方毕飞等人则认为鲍曼不动杆菌已取代铜绿假单胞菌成为医院获得性肺炎的首位致病菌[12]，邹梅香等人对89例老年患者痰液进行培养发现，真菌感染较前有所上升，具体各细菌比例如下：肺炎克雷伯菌(15.04%)、铜绿假单胞菌(9.73%)、阴沟肠杆菌(9.73%)、鲍曼不动杆菌(8.85%)、大肠埃希菌(7.96%)、其他革兰阴性菌(6.19%)、金黄色葡萄球菌(12.39%)、溶血葡萄球菌(9.73%)、粪肠杆菌(6.19%)、白色假丝酵母菌(4.42%)、光滑念珠菌(2.65%)[13]，各项研究可能由于地区不同导致病原菌比例不一样，但是各研究中排在前列的依旧是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌，因此临床用药可倾向于抗革兰阴性菌。

1.2 医院获得性肺炎危险因素 医院内许多危险因素会提高医院获得性肺炎易感性，刘懿通过对广东某医院罹患医院内肺炎的住院患者进行分析发现，使用呼吸机、动静脉置管、合并心血管疾病、床单位合格率、器械消毒合格率等均为医院获得性肺炎的危险因素[14]。另一项临床研究对糖尿病患者罹患医院内肺炎的危险因素进行了分析比较，发现患者血清白蛋白下降、餐后2h血糖高、长期服用促胃动力药物、年龄>60岁、病程长、住院时间长、基础疾病多等均影响医院内肺炎发病[15]。

2 药物治疗

目前临床上对于医院获得性肺炎主要使用抗菌药物以及营养支持治疗，而由于致病菌不同，单药选择以及联合用药方案制定都需要严格遵循治疗指南。

2.1 常用抗菌药物种类 随着制药科技的不断发展，临床抗菌药物种类五花八门，目前治疗医院获得性肺炎的临床一线抗菌药物主要有如下：青霉素类抗菌药(阿莫西林、氨苄西林、氟氯西林)、头孢霉素类(头孢西丁、头孢美唑)、碳青霉烯类抗菌药(亚胺培南、美罗培南、厄他培南)、头孢类抗菌药(头孢拉定、头孢曲松、头孢克洛)、大环内酯类抗菌药(阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素)、喹诺酮类抗菌药(氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、莫西沙星)、氨基糖苷类抗菌药(链霉素、阿米卡星、庆大霉素)、抗感染类中成药(银黄清肺胶囊、金莲花胶囊、镇咳宁胶囊)等[16]，各种抗菌药物拥有不同的敏感病原菌，结合指南和经验合理用药对于早期治疗医院获得性肺炎十分重要。

2.2 治疗指南 治疗指南虽然能够帮助临床医生决策，但由于患者个体化差异以及病情变化，临床医生必须清晰地认识到指南并不能包含一切，应用指南应结合患者个体情况。美国传染病学会与美国胸科学会对2005年成人医院获得性肺炎治疗指南进行了更新[17]，笔者对2016年更新的获得性肺炎治疗指南进行了总结，医院获得性肺炎且非呼吸机相关性肺炎患者分为三类选用抗生素：(1)无高死亡风险且无耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染可能的患者可选用其中之一：哌拉西林—他唑巴坦(4.5g，iv，q6h)、头孢吡肟(2g，iv，q8h)、左氧氟沙星(750mg，iv，qd)、亚胺培南(500mg，iv，q6h)、美洛培南(1g，iv，q8h)；(2)无高死亡风险但有可能感染MRSA的患者可选用其一：哌拉西林—他唑巴坦(4.5g，iv，q6h)、头孢吡肟(2g，iv，q8h)、左氧氟沙星(750mg，iv，qd)、环丙沙星(400mg，iv，q8h)、亚胺培南(500mg，iv，q6h)、美洛培南(1g，iv，q8h)、噻肟单酰胺菌素(2g，iv，q8h)；(3)高死亡风险且90d内接受过抗生素治疗的患者可选择以下两种药物合用(禁止两种β内酰胺类合用)：哌拉西林—他唑巴坦(4.5g，iv，q6h)、头孢吡肟(2g，iv，q8h)、左氧氟沙星(750mg，iv，qd)、环丙沙星(400mg，iv，q8h)、亚胺培南(500mg，iv，q6h)、美洛培南(1g，iv，q8h)、噻肟单酰胺菌素(2g，iv，q8h)、阿米卡星(15～20mg/kg，iv，qd)、庆大霉素(5～7mg/kg，iv，qd)、妥布霉素(5～7mg/kg，iv，qd)。

2.3 预防措施 在日常工作中，临床医生关注更多的是医院获得性肺炎早期诊断以及如何选择有效的抗菌药物方案，而忽视了对于医院获得性肺炎的预防，有效的预防措施能够明显降低医院获得性肺炎的发病率，减少医疗资源的浪费，提高住院患者康复速度。结合日常临床经验，应从以下方面进行预防：(1)控制病区致病菌，定期对病区进行消毒，尽量减少置管，严格把握免疫抑制剂的使用指征；(2)加强对患者的健康教育，鼓励患者多下地活动，注意个人卫生，感觉不适及时告知医生；(3)加强护理人员专业技能培训，熟练掌握各种机器应用等。

3 疗效评价

国内外多项临床研究都证实了抗菌药物对于医院获得性肺炎的疗效[18-19]，为临床用药提供了进一步的指导。秦又发等对检测出耐药鲍曼不动杆菌的患者使用了替加环素联合头孢哌酮—舒巴坦治疗，相对于单独应用替加环素组而言，联合用药组细菌清除率更高[20]，而对于一些糖肽类抗生物耐药的MRSA型医院获得性肺炎患者应用利奈唑胺可能会取得意外的疗效[21]。由于碳青霉烯类的强力杀菌作用，亚胺培南等药物在临床应用越来越广泛，林贻照等对重症医院获得性肺炎患者使用亚胺培南进行治疗取得了不错的疗效[22]。正由于碳青霉烯类抗菌药应用较多，耐碳青霉烯类药物的鲍曼不动杆菌比例逐步升高，国内学者廉婕等都对碳青霉烯类鲍曼不动杆菌进行了危险因素分析[23-25]，过度使用碳青霉烯类药物是促进鲍曼不动杆菌耐药的主要原因。临床医师应更加谨慎使用抗菌药物，以防超级细菌的产生。

综上所述，医院获得性肺炎虽然发病率高、死亡风险高，但是由于抗菌药物的不断发展，更强效抗生素不断被发现、更合理的抗生素联合应用方案被证实，医院获得性肺炎患者能够得到更有效的治疗。临床工作中抗生素过度使用、细菌耐药性不断提高、住院患者发病率逐步上升等问题也逐渐受到临床工作者及管理者的重视，能否进一步推广相关预防措施，更加规范抗菌药物使用成为研究者探索的新方向。