吸烟与卒中进程的红与黑

张和

如果问吸烟与卒中的发生率和死亡率是什么关系，人们大都会说，吸烟增加卒中的发生率和死亡率，而且吸烟量越大，增加的就越明显（图1）。人们是怎样认识到这一点的呢，事物是不是就只有这一个方面呢？

按照中国的文化，红色是好，黑色是坏，比如好人是红心，坏人是黑心；正面的唱红脸，反面的唱黑脸。其实有时红与黑是可以相互转化的。吸烟时，烟头是红色的，吸烟后，烟头就成了黑灰。那么吸烟与卒中的关系会不会也是红与黑的关系呢？

图1 吸烟增加卒中风险

最早报道吸烟与卒中发生率和死亡率关系的文章发表在1954年。英国Austin Bradford Hill（1897-1991）和William Richard Doll（1912-2005）两位流行病学家（图2）想研究吸烟是否会增加死亡率，他们随访了40 701位男性英国医师20年。所以，这项研究也被称为 “英国医生研究（British Doctors Study）”。

Doll出生于医学世家，原本想学数学，但因喝醉了酒而考试失败，只好学医。大概因为喜欢数学，他后来成了流行病学专家。Hill的父亲是个生理学家，Hill本想当飞行员，但是得了结核病，只好改学经济，后来又改行成为流行病学家。

图2 Austin Bradford Hill和William Richard Doll

1954年，Doll和Hill研究发现，吸烟可引起肺癌，增加冠状动脉血栓的危险，但是他们没有专门比较卒中，只列了一项吸烟对之影响不大的“其他心血管疾病”（图2）。从1954年起，他们每十年在British Medical Journal（BMJ）杂志上发表一篇文章，最后的研究在2001年结束，结果在2004年发表在BMJ上。

20世纪50到70年代间，研究吸烟是否增加卒中发生率和死亡率的结果各异，众说纷纭。当时的统计学处理混乱，卒中诊断标准不清，往往同时研究几个因素，其中包括吸烟。

首先我们来看看吸烟增加卒中发生率和死亡率的研究。

1966年美国的Harold A.Kahn（1920-2009）（图3左）调查了290 000位男性政府雇员8年的死亡原因，发现吸烟组与不吸烟组的卒中死亡率是1.4∶1，而且吸烟量越多卒中死亡率越高。美国的E.Cuyler Hammond（1912-1986）（图3右）在1969年对40～79岁的人随访6年，发现吸烟对男性卒中死亡率没有影响，但是增加女性卒中死亡率，其中45～55岁组增加2.11倍，75～84岁组增加1.18倍。因为女性绝对死亡数太小，所以数据的代表性不确定。美国的Ralph S.Paffenbarger Jr（1922-2007）（图4左）团队在1967年一项对5万男性大学生毕业前后对比的研究发现，41.7%的脑出血患者（包括蛛网膜下腔出血和脑实质出血）是吸烟者，50%的脑缺血患者是吸烟者，吸烟似乎增加脑出血和脑缺血的发生率，但是因为只有171例卒中患者死亡，样本量小，死亡率的结论不肯定。1971年，美国的William B.Kannel（1923-2011）（图4右）在著名的Framingham研究中发现男性吸烟者动脉硬化性脑梗死增加了3倍，但是这项16年的研究中只有47例卒中患者，只能算作初步观察。

让我们再看一下吸烟不增加卒中发生率和死亡率的研究。

1964年，“英国医生研究”十年结果发现吸烟与不吸烟组死亡率仅为1.12∶1，同时吸烟量与卒中死亡率无关。1971年，美国的Ralph S.Paffenbarger Jr和Alvin L.Wing报道了一项从1966年开始的调查研究。一共10 327位哈佛大学毕业的男性，年龄47～64岁，其中102例卒中死亡，平均年龄54岁。分析这些人年轻时的各种因素，发现下列因素与后期卒中发生有关：高血压，身高与体重的关系和吸烟；发病时有4项因素与卒中有关：高血压，冠心病，糖尿病和父母有高血压。其中高血压与卒中发病关系最为密切。这项研究虽然提示年轻时吸烟与中晚年卒中发生有关，但是吸烟组与不吸烟组卒中发病率相比为1∶1.1。1971年Paffenbarger等又发表了一篇Longshore地区冠心病和卒中的研究报道，从1951年起18年随访了3263例35～64岁的男性。比较了冠心病和卒中的可能原因，研究期间一共1098例患者死亡，其中350例死于冠心病，93例死于卒中。其中卒中的主要死亡原因是心脏病、高血压和糖代谢异常，与吸烟无关。约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）1974年的一项研究在美国华盛顿地区调查了47 423人，随访8年中有659人死于卒中，吸烟组卒中死亡率似乎低于不吸烟组。1978年，Paffenbarger追踪调查了3686位旧金山的居民22年，发现中度吸烟与心脏病、癌症和肺部疾病有关，并且导致高血压，但是与卒中没有明显的关系。

图3 Harold A.Kahn和E.Cuyler Hammond

图4 Ralph S.Paffenbarger Jr和William B.Kannel

“家住苍烟落照间，丝毫尘事不相关”。

我小时候有本很流行的法国司汤达的小说《红与黑》。《红与黑》讲了一位乡下木匠的男孩儿于连在上流社会通过他的智慧、努力和欺骗而快速成长的故事。于连通过他的魅力和欺骗，地位不断上升，从一个乡下人变成了一个花花公子。但是故事结尾时，于连因多种爱情纠结开枪打伤市长夫人，被判了死刑。此书着重心理描写，开创了“意识流小说”的先河，一出版就在法国各界引起震动，并在许多国家被列为禁书。

世界总是多彩的，有红就有黑，黑红有时可以相互转换。

一直到20世纪80年代之后，吸烟增加卒中发生率和卒中死亡率才开始成为定论。澳大利亚的Geoffrey A.Donnan（图5）等在2004年做了一个小结，对吸烟增加卒中发生和死亡盖棺定论。从20世纪50年代到80年代，由不确定到确定，由半红半黑到全黑，主要是3个原因：一是统计学方法的完善，二是人们开始专门研究吸烟与卒中的关系，三是CT的发明使卒中的诊断更为精确。

1989年美国、英国和澳大利亚的3项研究证明，吸烟增加卒中发病率3倍以上。而且吸烟量越大，卒中发病率越高，停止吸烟时间越长，卒中发病率下降得越多。

吸进的是如仙幻境，呼出的是生命本源。

许多学者研究了为什么吸烟增加卒中的发病率（图6）。一是吸烟对血管尤其是内皮细胞有直接毒性和氧化还原作用，损伤内皮细胞，增加血管的斑块堆积，增厚血管壁，造成血管内腔狭窄，影响了血管的结构和功能。二是吸烟影响血流动力学，一氧化氮和尼古丁进入血液，血中氧含量下降，同时心率和血压上升。三是吸烟增加三酰甘油，减少好的胆固醇HDL-C，使血液更黏稠，影响凝血功能，容易形成血栓。

有人报导与不吸烟组相比，吸烟使动脉粥样硬化的发生率增加了50%左右；而且被动吸烟者动脉粥样硬化发生率也上升20%。

喷云吐雾香风轻，烟火烧身苦海重。

图5 Geoffrey A.Donnan

图6 吸烟增加卒中发病率

最早开始吸烟的可能是公元前5000年美洲大陆的Shamanistic土著人。当时吸烟是不同部落在达成协议时庆祝的一种手段，多数属于逢年过节吸一口而已。后来吸烟也被用来治疗头痛或者牙痛，只是治疗方式。

真正的吸烟是在16世纪欧洲人来到北美之后。有人说欧洲人从美洲拿走了4样东西：土豆、玉米、西红柿和烟草，其中烟草传播得最广泛，进入了许多国家。1528年西班牙人把烟草带入欧洲，1542年葡萄牙人把烟草带入日本，1559年法国驻葡萄牙大使Jean Nicot向法国女皇Catherine de Medici（1519-1589）献烟为礼物（图7），把烟草带入巴黎，所以后来烟草又叫“尼古丁（Nicotine）”。从欧洲人开始，吸烟成为时髦。

吸烟的坏处，以肺癌的形式首先出现。第一次世界大战之前，肺癌属于罕见病，一般医师一生中很难见到一个肺癌患者。第一次世界大战之后，吸烟开始传播，肺癌发病率也迅速上升。1929年德国学者Fritz Lickint（1898-1960）发表了一篇统计分析，发现吸烟导致肺癌增加。因此，最早反对吸烟的是希特勒和他的纳粹德国，1941年德国禁止在公共场所吸烟。美国的工业化进程，使制造香烟更容易，美国的广告使吸烟的人群进一步扩大。

1960年之后，吸烟的更多危害开始显露。纳粹德国禁止吸烟，民主美国推动吸烟，谁红谁黑，“千秋功罪，谁人曾与评说”？

在吸烟的危害“无边落木萧萧下，不尽长江滚滚来”之时，1993年，有人在心肌梗死血管再通时发现“吸烟悖论”，即吸烟者血管再通率更高，临床长期预后更好。又要变天了，黑又变成了红？

2005年美国的Bruce Ovbiagele和Jeffrey L.Saver首次提出急性卒中的吸烟悖论，他们重新分析20世纪90年代NINDS试验发现，吸烟患者溶栓24 h预后远好于不吸烟者（图8）。

吸烟危害无穷，害己害人，吸烟增加卒中的发生率和死亡率。但是吸烟者发生卒中之后，预后却好于不吸烟者。真的吗？

有人说，吸烟对卒中患者的预后是“有烟无火（smoking without fire）”。中文含义是，只听楼梯响，不见人下来。

“日色已尽花含烟，月明欲素愁不眠”。

第一个不解之谜是吸烟对卒中后脑血管再通的影响。

2013年德国的Anna Kufner等验证吸烟患者血管再通率远远好于不吸烟的患者（75%vs37%）；另外，脑梗死扩大小于不吸烟者，3个月后功能恢复也好于不吸烟者。2014年法国学者Elena Meseguer等也总结了“吸烟悖论”的研究，从2007到2012年纳入227例患者，其中18.5%是吸烟者，16.7%是过去吸烟者。一共30%的患者获得血管完全再通，吸烟组溶栓取栓血管再通率是45.2%，过去吸烟组是42.1%，不吸烟组只有22.5%，远远低于吸烟组（图9）。似乎吸烟患者的血栓更容易被阿替普酶溶解，但是不好解释的是为什么曾经吸烟者再通率也如此之高？当然，吸烟组90 d临床预后好于不吸烟组。

图8 Bruce Ovbiagele和Jeffrey L.Saver的研究结果

“无情最是台城柳，依旧烟笼十里堤”。

另一个所谓的不解之谜，就是为什么吸烟者的卒中预后好于不吸烟者？

2007年韩国学者发现，在476例男性大脑中动脉梗死的患者中，吸烟者6个月的预后好于不吸烟者。2009年比利时学者Jacques de Keyser（图10左）等报道，阿替普酶治疗后，吸烟患者3个月后的功能恢复似乎好于不吸烟者，吸烟不增加脑出血的倾向。2015年美国学者Lee H.Schwamm（图10中）等比较了冠心病和卒中的“吸烟悖论”。从2000到2012年统计了158 054例冠心病和899 295例急性卒中患者。吸烟组多为年轻男性，伴发其他血管疾病少，住院死亡率明显低于不吸烟者，其中冠心病是2.7%vs5.2%，急性卒中是3.5%vs5.8%。虽然年龄是个重要的影响因素，但是在纠正了年龄因素之后，烟民卒中预后至少与不吸烟者是一样的。

研究发现吸烟增加卒中患者的死亡率，研究又发现吸烟改善卒中患者的临床预后，谁是谁非？

一般来说，血管再通率越高，预后也就越好，似乎可以解释吸烟患者的预后。

一个重要的影响因素是吸烟使卒中的发病提前了10年，年轻卒中患者的预后要好于老年卒中患者？中国卒中患者比西方卒中患者要年轻10岁，是否与中国的烟民太多有关？中国卒中患者的预后真要好于西方吗？

2017年美国学者Adnan I.Qureshi（图10右）等再次分析了急性卒中静脉溶栓之后的吸烟悖论。他们研究了1501例吸烟者和3882例不吸烟者，吸烟组年轻11岁，3个月预后明显好于不吸烟组，同时，吸烟组溶栓后的脑出血率低于不吸烟组。纠正年龄因素之后，只有65岁以上的女性，吸烟患者预后仍然明显优于不吸烟组。

一件无法预料的事是吸烟也促进了医学研究的发展。因为烟草花叶病的研究，人们在历史上第一次分离出烟草花叶病毒，这也是人类发现的第一个病毒，从而产生了病毒学。第一个分离出病毒结晶的美国学者Wendell Meredith Stanley（1904-1971）（图11）获得了1946年的诺贝尔化学奖。

塞翁吸烟，焉知非福？“一出桃源路，中流别有天”。

吸烟对人有害，戒烟会减少危害。但是戒烟真的会减少人生的所有危害吗？

图9 Elena Meseguer等的研究结果

图10 Jacques de Keyser，Lee H.Schwamm和Adnan I.Qureshi

图11 Wendell Meredith Stanley

1979年，BMJ杂志发表了一篇有趣的文章，Peter N.Lee研究戒烟后男性医师的死亡率，发现1970-1972年间与戒烟前相比，一共少死了34位医师。其中总死亡人数少了83例冠心病，16例卒中和8例肺癌。但同时增加了60例与“压力”有关的死亡，包括30例交通意外和中毒，26例自杀和4例肝硬化以及13例其他原因死亡。结论是，戒烟似乎也没有给男性医师带来太多的好处。

另一方面，吸烟者患帕金森病（Parkinson's disease，PD）的风险明显少于不吸烟者。美国PD协会反复调查，结论一致，吸烟有益于减少PD，吸烟越多，效益越好。美国PD协会的解释是，第一，吸烟可能会抑制PD的发生，第二，易患PD的人不爱吸烟。

“失之东隅，收之桑榆”。

既然吸烟者卒中后临床预后好于不吸烟者，那么卒中后是否应该继续吸烟？继续吸烟会增加下一次卒中的风险吗？2014年美国学者Deborah A.Levine（图12）等人报道了一项对45岁以上5797例卒中后生存者的调查。1997-2004年，18.7%的卒中生存者继续吸烟，4.5年中有1988例死亡，其中50%的死亡与心血管疾病有关，15%与癌症相关。吸烟主要增加癌症死亡率，纠正各种影响因素之后，结论是卒中生存者继续吸烟增加死亡率，但主要是增加癌症死亡率。

2017年卒中后胰岛素抵抗干预（Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS）试验研究了缺血性卒中或TIA后戒烟对预后的影响。研究纳入了3876例非糖尿病患者，卒中后180 d内，接受吡格列酮或安慰剂治疗，并随访4.8年。其中1072例（28%）吸烟，分组时有450例（42%）停止吸烟。随访5年，卒中、心肌梗死或者死亡率在停止吸烟组是15.7%，继续吸烟组是22.6%。研究结论是卒中之后停止吸烟有益，获益主要来自减少癌症和心肌梗死，包括卒中。

中国人是从什么时候开始吸烟的呢？与日本一样，烟草最早也是由葡萄牙的殖民者带入的，如《澳门记略》所写：“纸卷如笔管状，燃火吸而食之”。据说在明神宗（1572-1620）万历时期，广东与西班牙占领下的菲律宾通商，使吸烟之风侵入中国。明代方以智（1611-1671）的《物理小识》可能是最先使用“烟草”一词来描述吸烟的书。

图12 Deborah A.Levine

烟草二字在古代即有，如唐代黄滔的《景阳井赋》中有“台城破兮烟草春，旧井湛亏苔藓新”。宋代陆游的《小园》也有“小园烟草接邻家，桑枯阴阴一径斜”。但是这里的烟草是指雾气弥漫的草丛。吸烟产生的火气在日语称为 “烟”，后来烟字传入中国，黎士宏在《仁恕堂笔记》所写，“烟之名始于日本，传入漳州之石马”。有人反对这种说法并列举了唐代刘禹锡的《竹枝词》：“马鞭烟袋细细通，两人相恋莫漏风。燕子衔泥口要紧，蚕儿挽丝在肚中”。但这里的烟袋是用来吸烟的，还是用来点火的并不明了。

虽然写了许多吸烟意想不到的作用，甚至是有益的作用，但是多数研究认为男女老少吸烟皆以害处为主。

2013年有人分析了从1966年以来的资料，将近400万人中，有4万多卒中患者。吸烟对男女卒中发病增高的影响是一致的。戒烟后的益处也是男女相似。2018年有人研究了吸烟对15～49岁年轻男性卒中发病的影响，发现吸烟组卒中是不吸烟组的1.88倍，吸烟但每天少于11根，卒中发病增加1.46倍，每天吸40根烟，卒中发病率增加5.66倍。甚至电子烟也是有害无益。一份2019年的报道指出，电子烟仍然会增加71%的卒中发生率。也许卒中并不直接与尼古丁相关？值得注意的是，很多使用电子香烟的人过去都是吸烟者，所以卒中发病率增加是否与过去吸烟有关？

海口市人民医院神经外科主任夏鹰教授（图13）说，一直以来，临床医师总是劝告患者戒烟，然而，吸烟与卒中的关系远非我们想象得那么简单。吸烟增加卒中发病率和死亡率这一定论与吸烟改善卒中预后这一悖论并不矛盾，两者可以共存，因为世间万物本就不能简单用 “红”与“黑”来区别。

夏教授又说，近年来，电子烟在年轻人中间迅速走红，甚至成为戒烟的辅助工具。然而，2019年7月，旧金山成为美国率先禁售电子烟的城市，电子烟增加卒中的作用值得多中心研究。

中国烟民常说：“饭后一支烟，赛过活神仙。”多年传下来的谚语似乎得改成“饭后一支烟，少活好几天”。然而吸烟能改善卒中预后与“赛过活神仙”暗通款曲，不得不感叹中华文化之博大精深。

“祸兮福之所倚，福兮祸之所伏”。夏教授指出，任何事物都不是绝对的，医学研究也一样，侧重点不一样，得出的结论也不一样，任何现象都需要多角度反复审视，才能透过现象看本质。总之，生命诚可贵，戒烟价更高。且行且停“吸”，且行且珍惜！

重庆陆军军医大学西南医院神经内科周振华教授（图14）对吸烟的危害深有感受。周教授说，近年来卒中成为中国第一位致死疾病，同时高达3亿的烟民也位居世界首位，而且烟民正在向低龄化发展。目前，50岁以下的中青年占卒中人群的1/3，而且10个卒中患者中至少有5个吸烟，吸烟已成为卒中发病年龄前移的重要因素。

周教授又说，目前脑血管支架置入术已成为卒中二级预防的有效方法，但是支架内再狭窄的发生率居高不下，影响其远期疗效。吸烟是支架内再狭窄的独立危险因素。吸烟对卒中发病率和死亡率的影响已经得到公认，改变现有生活习惯，戒烟减少卒中的危害刻不容缓。

图13 夏鹰教授

图14 周振华教授

有趣的是，周教授本人2017年在美国作为访问学者期间进行卒中相关研究，也是在这一年，他把烟戒掉了。

美国德州大学休斯顿医学中心神经内科的李俊副教授（图15）研究了多年卒中后神经修复和再生，他指出卒中后大脑神经系统的修复和再生是有限的，但是依然对大脑功能的恢复起一定的作用。动物研究表明尼古丁对神经元再生有抑制作用。因此，吸烟应该不利于卒中后的神经再生。

有意思的是，有的临床研究在纠正年龄、性别因素后，发现只有老年女性吸烟预后好于不吸烟者，这一观察对基础卒中研究有指导意义。由于想避免周期性的雌激素影响，目前基础研究大部分都是采用雄性动物的数据。

图15 李俊教授

李教授说，有必要专门研究卒中后吸烟对雌性动物分子细胞机制的作用，尼古丁对神经再生的影响是否存在性别差异值得探讨。

多年来的公众宣传和烟价的提高，使美国的吸烟率急剧下降。1965年成年人吸烟率是42%，2017年仅有14%，即使加上电子烟也只有19%。李教授认为，电子烟的初衷是为了降低吸烟率，谁知道反而促进了特定人群开始大量的使用电子烟，比如高中生。

李教授比较了中外两种文化的戒烟说法。中国人直着说：“戒烟之难，难于上青天”。美国人反着说：“戒烟是最容易的，因为我已经戒烟一千多次了。”

李教授指出，吸烟总体来说不利健康，不管是传统的香烟还是电子烟，“最安全的烟是最后一支烟”。

总之，戒烟为好，少抽亦佳。

送给研究吸烟与卒中关系的各位学者一首宋代陆游的《鹧鸪天》，命不强求，随遇而安。“家住苍烟落照间，丝毫尘事不相关。斟残玉瀣行穿竹，卷罢黄庭卧看山。贪啸傲，任衰残，不妨随处一开颜。元知造物心肠别，老却英雄似等闲！”

本文转载自微信公众号：zhang92354