诱导痰葡萄糖水平与慢性阻塞性肺疾病预后及病情严重程度的关系

汪群智 宋昱晨 郭安

[摘要] 目的 评估诱导痰葡萄糖水平对稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者预后及病情严重程度的意义，为临床早期识别、干预高危患者提供依据。 方法 选取2019年1～4月在金华市人民医院呼吸内科门诊就诊或出院后随访的稳定期COPD患者200例作为研究对象，检测其诱导痰葡萄糖水平，以检测值的中位数746.5 μmol/L为界将所有患者分为诱导痰葡萄糖高水平组和低水平组，对所有患者随访12个月，统计随访期间的急性加重发生率、住院时间、死亡率、肺功能分级和CAT评分，最终共有183例患者完成随诊。采用ROC曲线研究诱导痰葡萄糖水平预测COPD急性加重和死亡风险的最佳值及相应灵敏度和特异度。 结果 诱导痰葡萄糖高水平组COPD患者的急性加重发生率、死亡率显著高于低水平组，住院时间长于低水平组（P<0.05），肺功能低于低水平组，CAT评分高于低水平组（P<0.05）。诱导痰葡萄糖水平预测COPD急性加重风险的ROC曲线下面积为0.880（95%可信区间：0.832，0.928），最佳截断值为701.0 μmol/L时，灵敏度为72.1%，特异度为87.6%，Youden指数为0.60。诱导痰葡萄糖水平预测COPD死亡风险的ROC曲线下面积为0.976（95%可信區间：0.952，1.000），最佳截断值为831.8 μmol/L时，灵敏度为94.1%，特异度为84.3%，Youden指数为0.84。 结论 诱导痰葡萄糖水平可作为生物学指标，用于评估稳定期COPD患者预后及病情严重程度。

[关键词] 诱导痰葡萄糖水平;慢性阻塞性肺疾病;预后;病情评估

[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）33-0005-04

[Abstract] Objective to evaluate the significance of induced sputum glucose level in assessing the prognosis and severity of patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD）， and to provide evidence for early clinical identification and intervention of high-risk patients. Methods A total of 200 patients with stable COPD who attended the Department of Respiratory Medicine of Jinhua People's Hospital or were followed up after discharge from January to April 2019 were selected as the research objects. The induced sputum glucose levels were detected. Taking the median of 746.5 μmol/L of the detected value as the boundary， all patients were divided into high-level induced sputum glucose group and low-level induced sputum glucose group. All patients were followed up for 12 months. The incidence of acute exacerbations， hospitalized time， mortality， the lung function level and the CAT score during the follow-up period were counted. In the end， a total of 183 patients completed the follow-up. The ROC curve was used to study the optimal value of induced sputum glucose level to predict the risk of acute exacerbation and death of COPD， as well as the corresponding sensitivity and specificity. Results The incidence of acute exacerbation and mortality of COPD patients in the high-level induced sputum glucose group were significantly higher than those in the low-level induced sputum glucose group， the hospitalized time was longer than that in the low-level induced sputum glucose group（P<0.05）. The lung function was lower than that in the low-level group， and the CAT score was higher than that in the low-level group（P<0.05）. The area under the ROC curve for the induced sputum glucose level to predict the risk of acute exacerbation of COPD was 0.880（95% confidence interval： 0.832， 0.928）， the best cut-off value was 701.0 μmol/L， with the sensitivity of 72.1%， the specificity of 87.6%， and Youden index of 0.60. The area under the ROC curve for the induced sputum glucose level to predict the risk of death from COPD was 0.976（95% confidence interval： 0.952， 1.000）， the best cut-off value was 831.8 μmol/L， with the sensitivity of 94.1%， the specificity of 84.3%， and Youden index of 0.84. Conclusion The induced sputum glucose level can be used as a biological indicator to evaluate the prognosis and severity of COPD patients in a stable phase.

[Key words] Induced sputum glucose level; Chronic obstructive pulmonary disease; Prognosis; Disease evaluation

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流受限为特征的慢性肺部炎症性疾病[1]，其易反复发生急性加重，有极高的发病率和死亡率，严重威胁人类生命健康[2]，故如临床存在客观的实验室指标，能提前评估COPD病情、预测COPD急性加重和死亡风险，则可提早发现高危患者，为临床早期干预提供依据。有研究发现，稳定期COPD患者诱导痰葡萄糖浓度明显高于健康对照人群[3]，COPD患者诱导痰葡萄糖浓度与诱导痰中性粒细胞计数及炎症介质水平呈显著相关性，诱导痰葡萄糖浓度越高，相关炎症细胞计数及炎症介质越高，COPD急性加重发生率亦明顯升高[4]。基于此，本研究进一步探讨诱导痰葡萄糖浓度与COPD预后及病情严重程度的关系，为临床早期发现高危患者提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1～4月在我院呼吸内科就诊及随访的稳定期COPD患者200例作为研究对象，所有患者签署知情同意书。纳入标准[5]：COPD的诊断符合慢性阻塞性肺疾病指南诊断标准[1]，并排除其他肺部疾病、支气管舒张或激发试验阴性;病情均处于稳定期（近2个月内患者咳痰、呼吸困难等症状稳定，近3个月内未接受抗生素及全身性糖皮质激素治疗）。排除标准[5]：合并其他严重肺部疾病，如哮喘、支气管扩张、肺癌、肺结核等;合并严重心、脑、肝、肾、恶性肿瘤、血液系统疾病者（肺心病不包括在内）、合并严重自身免疫系统疾病或使用免疫抑制剂者、不便交流的患者、孕妇及哺乳期妇女。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

对所有患者行诱导痰检查，并予以肺功能检查、CAT问卷评分进行病情评估，检测所有患者诱导痰葡萄糖水平（将0.1% DTT与痰按4 mL∶1 g的比例混合，对混合物进行搅拌和过滤，离心滤液，将上清液放在4℃环境下保存，采用VITALAB Selectra E全自动生化仪进行葡萄糖浓度检测）。以检测值的中位数为界，将所有患者分为诱导痰葡萄糖高水平组和诱导痰葡萄糖低水平组，所有患者继续目前的治疗，2019年5月开始对所有患者每月随诊1次，共随访1年，随诊期间如出现咳痰增多、气促加重等情况，即刻回院接受病情评估及治疗，最终共有183例患者完成随诊，17例失访。

1.3 观察指标

统计所有患者随访期间的急性加重发生率、住院时间、死亡率、肺功能分级和CAT评分，并计算诱导痰葡萄糖水平预测COPD急性加重和死亡风险的ROC曲线面积、最佳截断值时的灵敏度、特异度及Youden指数。

1.4 统计学方法

数据应用SPSS22.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，采用t检验;不符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，经数据变换后采用t′检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验;采用受试者工作特征曲线（ROC）研究诱导痰葡萄糖对预测COPD急性加重和死亡的最佳阈值，以及相应的敏感度和特异度，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

取诱导痰葡萄糖水平中位数746.5 μmol/L将所有患者分为诱导痰葡萄糖高水平组（≥746.5 μmol/L）和诱导痰葡萄糖低水平组（<746.5 μmol/L）。诱导痰葡萄糖高水平组患者92例，其中男74例，女18例;平均年龄（73.3±15.1）岁。诱导痰葡萄糖低水平组患者91例，其中男73例，女18例;平均年龄（72.9±14.7）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（χ2=0.001、t=1.094，P=2.072、0.511），具有可比性。

2.2 两组患者临床事件及病情严重程度比较

诱导痰葡萄糖高水平组患者1年内急性加重发生率、死亡率明显高于低水平组，住院时间长于低水平组;诱导痰葡萄糖高水平组患者肺功能更差，CAT评分明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 诱导痰葡萄糖水平预测COPD急性加重和死亡风险的ROC曲线

诱导痰葡萄糖水平预测COPD急性加重风险的ROC曲线下面积为0.880（95%可信区间：0.832，0.928），最佳截断值为701.0 μmol/L时灵敏度为72.1%，特异度为87.6%，Youden指数为0.60。见图1。诱导痰葡萄糖水平预测COPD死亡风险的ROC曲线下面积为0.976（95%可信区间：0.952，1.000），最佳截断值为831.8 μmol/L时灵敏度为94.1%，特异度为84.3%，Youden指数为0.84。见图2。

3讨论

近年来，COPD发病率逐年升高，病情评估在COPD管理中的地位越来越重要，目前主要采用肺功能分级、呼吸困难指数分级、CAT评分等进行综合评估[6-7]，但这些指标主观性强，检查结果与实际病情差异较大，不能准确评估病情的真实情况[8]。一个理想的实验室评估指标应客观且检测方便，并有助于量化疾病的严重程度、预测疾病预后等[9]。

目前已有一些学者对部分生物标志物预测COPD严重程度和预后的效果进行研究，其中研究较多的有C反应蛋白、降钙素原、和肽素、IL-6、IL-8等，但这些生物标志物在不同研究中出现较大的变异，其特异性和敏感性较差[10-12]。因此，国内外学者仍在寻找特异性和敏感性较强的生物标志物用以评估COPD病情严重程度及预测COPD急性加重和死亡的风险。

研究發现，健康人群中诱导痰葡萄糖浓度比血糖浓度大约低12倍[13]。在过去的50年中，人们认识到葡萄糖穿过肺上皮屏障，被肺上皮细胞运输并存在于气道表面液体中，但气道表面液体葡萄糖与肺防御机制的关系并没有被认识。最近几年，相关研究逐渐揭示气道表面液体葡萄糖浓度与肺部细菌感染的关系[14]。研究发现，气道表面液体葡萄糖浓度升高，能使将葡萄糖作为碳源的细菌发生增殖，包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和部分革兰阴性菌，高浓度的气道表面液体葡萄糖浓度能够促进其生长[15-16]。在动物模型中已明确气道葡萄糖浓度增加和细菌定植之间的关系[17]。有研究发现，重症监护患者气道表面液体葡萄糖浓度升高更容易发生呼吸道感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），患有糖尿病的COPD患者痰培养出革兰阴性菌的概率明显升高[18]。在动物模型中，降糖药二甲双胍和达格列嗪降低气道葡萄糖浓度并抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的生长[19]。低气道葡萄糖浓度对气道防御感染做出重要贡献。因此，维持低水平的气道表面液体葡萄糖浓度是维持气道无菌性的关键。有学者研究发现，诱导痰葡萄糖浓度与COPD患者肺部细菌感染的关系非常密切[16]，Mallia等[20]发现COPD患者诱导痰葡萄糖浓度与诱导痰中性粒细胞计数及炎症介质如IL-6、IL-8、TNF-α的水平显著相关，痰液葡萄糖浓度越高、GOLD分级越高、FEV1越低，显示痰液葡萄糖浓度与COPD严重程度存在一定相关性。

本研究显示，诱导痰葡萄糖高水平组COPD患者急性加重发生率、死亡率均显著高于低水平组患者，且需要的住院时间亦显著延长，同时发现诱导痰葡萄糖高水平组COPD患者有更差的肺功能及更高的CAT评分，即诱导痰葡萄糖水平与COPD患者病情严重程度显著相关，可作为生物标志物以评估COPD患者的病情严重程度。

本研究的ROC曲线分析显示，诱导痰葡萄糖水平预测稳定期COPD急性加重风险的最佳阈值为701 μmol/L，灵敏度为72.1%，特异度为87.6%;而预测稳定期COPD死亡风险的最佳阈值为831.8 μmol/L，灵敏度为94.1%，特异度为84.3%。即诱导痰葡萄糖水平对预测稳定期COPD急性加重和死亡风险均有较高的灵敏度和特异度，可以作为临床判断COPD患者预后并早期发现急性加重和死亡高风险患者的量化指标，从而提前干预、改善预后。

综上所述，诱导痰葡萄糖水平可作为判断稳定期COPD患者预后及病情严重程度的生物标志物，其灵敏度和特异度均较为理想。但本研究的病例数量不多、随访时间不长，可能对相关数据的准确性存在一定影响，今后需扩大样本量并进一步延长随访时间，对这一结果加以证实。

[参考文献]

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[2] Bove DG，Lavesen M，Lindegaard B.Characteristics and health related quality of life in a population with advanced chronic obstructive pulmonary disease，A cross-sectional study[J].BMC Palliat Care，2020，19（1）：84.

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[6] Patel AR，Patel AR，Singh S，et al.Global initiative for chronic obstructive lung disease：The changes made[J].Cureus，2019，11（6）：e4985.

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