在心血管疾病中环状RNA的研究进展

何沙金，姜黔峰，朱文芳

（遵义医科大学第三附属医院（遵义市第一人民医院），贵州 遵义 563000）

环状RNA（circular RNA）是前体RNA反向剪接后形成的具有稳定共价闭合环结构的内源性非编码RNA，通过调节相应的线性RNA参与基因表达。研究显示circ RNAs 与动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌肥大、心力衰竭等多种心血管疾病密切相关。环状RNA有成为心血管疾病新治疗靶点和生物标记物的潜力。

1 环状RNA形成机制

环状RNA是由前体RNA反向剪接后形成具有共价闭合环的一类非编码RNA，根据序列来源可分为3类：内含子型，外显子型和外显子内含子混合型。

2 环状RNA主要功能

2.1 微小RNA海绵吸附作用

环状RNA对miRNA的海绵吸附作主要通过应答元件所完成，过表达时与之相对应的靶基因表达水平上升，抑制时其对应的靶基因表达水平就下降。Hansen等[1]研究发现：在人和鼠的脑中存在着天然环状RNA小脑变性相关蛋白反义转录物1（CDR1as），CDR1as是作为海绵吸附mi R-7a/b，当促进CDR1as表达时相应的miR-7靶基因的表达水平上升，反之则靶基因表达水平下调。研究显示CDR1as对沉默表皮生长因子也有“海绵”吸附作用，对沉默表皮生长因子表达下调所引起的中脑发育受损，予以补充前体沉默表皮生长因子受体后发现脑体积有所恢复。

2.2 环状RNA对基因转录或剪接的调控

在亲本基因的转录位点上，通过ciankrd52与聚合酶Ⅱ结合来调节聚合酶Ⅱ转录活性。如果沉默ciankrd52或许会减少下游基因表达。CeRNA通过线性RNA竞争，影响亲代基因的表达从而参与转录、翻译阶段。

2.3 环状RNA参与蛋白质的翻译

蛋白HDV是与丁型肝炎病毒发病具有相关性的抗原，研究表现该抗原就是由其核心circRNA编码形成。Thompson等[3]研究发现大肠杆菌在没有翻译系统的情况下是通过环状RNA滚圈扩增方式编码蛋白。Yang Y[4]发现环状RNA介导腺苷N6的甲基化过程参与蛋白质翻译。

3 环状RNA与心血管疾病

3.1 环状RNA与心肌肥厚、心力衰竭

wang 等人[5]发现在异丙肾上腺素途径参与心肌肥厚和心力衰竭过程中，HRCR与miR-223结合后， miR-223通过影响心肌细胞的CARD域结构来调节ARC的表达水平起到对心肌肥厚及心力衰竭的调控作用。

3.2 环状RNA与动脉粥样硬化

INK4/ARF基因簇反义非编码RNA（ANRIL）的单核苷酸多态性与动脉粥样硬化性血管病（ASVD）有密切相关性，当ANRIL表达水平下调时可引起单核细胞增殖及血管增生导致ASVD的发生发展。Jarinova等研究[6]发现circANRIL与PES1通过相互作用调节核糖体的形成，同时激活P53通路而加速凋亡及延缓增殖进程，达到对冠脉保护作用。在抑制circANRIL表达的AS大鼠中发现冠状动脉粥样硬化的病理生理过程得到有效控制。Bazan等发现在颈动脉粥样板块发生破裂时，环状RNA-16与miR-221表达水平呈正相关。

3.3 环状RNA与心肌梗死

在心肌梗死小鼠的心肌组织中Cdrlas与miR-7a存在共表达，表达水平与梗死范围呈正比，过表达的Cdrlas通过抑制miR-7a，引起PRAP及SP1表达上调加剧细胞凋亡导致心肌缺血加重。在大鼠的心梗模型中发现表达抑制的circ-Ttc3通过调节mir-15b-5p的靶基因表达，明显加重心肌组织的缺血缺氧程度。环状RNA在相应的信号通路上通过与miRNA竞争性结合达到对心肌梗死病程调控。在对心肌梗死后的小鼠心肌细胞研究中发现了环状RNA_010567在心肌梗死后可引起心肌重构及心功能的下降。

3.4 环状RNA与心肌衰老

Du[7]等在鼠心肌细胞中发现细胞老化标准物与circ-Foxo3的表达有关，并且鼠龄与circ-Foxo3表达水平正相关。由阿霉素诱导的小鼠肥厚心肌细胞中可检测到circ-Foxo3，circ-Foxo3的过表达可加剧心肌细胞老化程度，反之则减缓心脏衰老。提示circ RNA在心肌衰老过程中可能具有重要功能。

3.5 环状RNA与心肌病

心肌纤维化是心肌重构的病理性表现，导致心脏功能减退引起心力衰竭事件。糖尿病小鼠经血管紧张素Ⅱ处理可在其心肌纤维细胞中检测到环状RNA-010567的表达，环状RNA-010567通过miR-141调节靶基因TGF-β1的表达参与心肌纤维化。在肥厚性心肌病的研究中发现，与Ttn相关的环状RNA调控靶基因的表达介导肥厚性心肌病的心肌的肥大及纤维化进程。Ryr2基因具有相关性的环状RNA通过对内质网膜上的钙转运载体的调控进而参与对心肌有收缩过程的调节。

4 展 望

环状RNA普遍存在多种细胞中，通过调控基因表达调参与机体的生长发育，具有结构稳定、高度序列保守的特点，随着分子生物学及测序技术的不断发展，环状RNA有可能成为心血管疾病的诊断和治疗提新的供生物标记物和靶向治疗点。