骨质疏松性骨折影像学检查和骨折预测工具的进展

罗 敏,刘洋贝 综述，刘立岷 审校

骨质疏松症与骨密度(bone mineral density，BMD)降低、骨量减少和骨脆性增加密切相关。骨质疏松性骨折(osteoporotic fracture，OPF)又称脆性骨折。2010 年，27 个欧洲国家每年仅用于治疗OPF的费用就高达370 亿欧元[1]。随着人口老龄化的加剧，OPF造成的社会负担将进一步增加[2]。本文对OPF的流行病学及诊治、影像学检测方式和骨折风险预测工具的进展进行综述。

1 OPF的流行病学及诊治

1.1 流行病学OPF常见的骨折部位有脊柱、前臂和髋部。2010 年，欧洲有2 200 万女性和550 万男性患有骨质疏松症，占所有非传染性疾病的2%；据统计，该人群新增OPF约350 万例，包括61 万例髋部骨折、52 万例脊柱骨折、56 万例前臂骨折和180 万例其它如骨盆、肋骨、肱骨、胫骨等骨折[1]。在美国，每2 名妇女中就有1 名在绝经后出现OPF[3]。由于老年人口数量快速增长，年龄特异性脊柱、前臂和髋部骨折的发生率正在增加[1,4]。OPF的并发症多，病死率高，髋部骨折第1 年内的病死率高达20%[5]。

1.2 骨质疏松症的诊断及骨折风险识别双能X线吸收测定法(DXA)以股骨颈为检测位点，提供了一种统一的、可广泛使用的计算BMD T值的方法[6]。1994年WHO根据BMD T值≤-2.5 SD制定了骨质疏松症的实用性定义，该评分已成为骨质疏松症的诊断标准。虽然BMD是一个很好的特异性的预测指标，但单用BMD预测骨折的敏感性小于50%，-2.5 SD4 cm(以识别亚临床脊柱骨折)来识别骨折风险[7]。

1.3 骨质疏松症的医疗干预及治疗差距干预措施主要有钙剂和维生素D补充、激素补充和双膦酸盐类等药物治疗[8]。骨质疏松症治疗的一个主要问题是接受治疗患者少[1]。骨折高危人群的数量与接受骨折预防干预的人群数量之间的差异被称为骨质疏松症治疗差距[9]。在OPF患者中，<20%患者接受了二级预防性治疗，而老年女性和长期需要护理的患者其比例甚至更低。有效识别OPF高危人群不仅取决于骨质疏松症的定义，更依赖于对评估骨参数成像方式的理解与骨折风险预测工具的发展。

2 影像学检测方式

2.1 DXA扫描方式1981年，Peppler et al首次描述了DXA，该方法使用2种不同的能量源(在40 keV左右和>70 keV时)来区分软组织和骨骼[10]。DXA是一种二维扫描测量，测量的是面积BMD，通过这种方法可以定量测量骨面积(cm2)、骨矿物质含量(g)和区域BMD(g/cm2)。Ranchet et al 于2001年提出了一个儿童和青少年模型，该模型主要研究3 个关键领域:有机骨BMD、室间BMD和总BMD，以增强对BMD测量方法的理解和解释。DXA具有高分辨率、高精确度和较短的扫描时间，并具有辐射负荷较低、与骨折风险临床结果相关等优势，已成为测量BMD的金标准[10-11]。此外，DXA也是一种评估肌萎缩可行的肌肉质量测量方法[12]。更为重要的是，DXA可与临床风险工具如骨折风险评估工具(FRAX)联合使用，以便更准确地识别骨折的风险。虽然DXA提供了总BMD的综合测量，即骨膜内物质的整体密度，但不足之处是DXA不提供室间BMD的测量，因为它是一种二维方法，无法计算骨骼的深度，这限制了其测量密度(每体积的质量)的能力。近年来，DXA扫描技术不断发展，包括使用胸腰段脊柱侧视图进行椎体骨折评估[13],利用髋部横截面确定骨强度的髋部结构分析,以及骨小梁评分等来弥补DXA相关的不足之处。骨小梁评分是一种分析工具，它通过对DXA导出的灰阶纹理指数进行分析，提供间接的骨小梁结构指标，以骨微结构替代包括骨定量测量、区域BMD在内的骨结构信息[14]。较高的骨小梁评分与抗骨折能力一致，较低的骨小梁评分与骨的脆弱性一致[15]。骨小梁评分存在年龄相关性变化，中年(30～45 岁)相对稳定，45 岁以后随年龄的增长评分逐渐降低[16]。Mccloskey et al[17]在评估临床危险因素、骨小梁评分和区域BMD之间关于骨折预测的三角关系时发现，骨小梁评分在一定程度上可独立预测骨质疏松和髋部骨折，并认为该评分在临床实践中具有一定的实用性，通过分析可知，骨小梁评分>1.31分为骨折的低风险，骨小梁评分1.23～1.31分为骨折的中风险，骨小梁评分<1.23分为骨折的高风险。骨小梁评分具有可以应用于DXA、射线照片、CT和定量CT(QCT)以及任何骨骼部位的优点。尽管腰椎的DXA是最常见的方式，但区域BMD的一个潜在缺点是由退行性疾病引起的假象可致BMD水平错误升高，然而骨小梁评分不受退变或骨赘的影响[18]。此外，骨小梁评分还可作为DXA的在线修改器，以修正其潜在的临床和技术问题，包括图像分辨率产生的伪影、噪声、软组织和脂肪组织[19]。

2.2 非DXA扫描方式尽管DXA是目前预测OPF高危患者的金标准，但仍存在一些问题和局限性。研究发现，骨微结构的因素是独立于BMD之外的偶发骨折的预测因素[20]。非DXA扫描技术已经发展并被应用，其可以提供骨结构、形态测量和生物力学的其它测量方法，包括中央QCT、外周QCT和高分辨率外周骨定量CT(HR-pQCT)。① 中央QCT:是一种使用多个二维层面的模式，模式的中心描述区域是腰椎(尤其是L1～3椎体)、股骨近端和外周部位，并且中央QCT也提供了肌肉质量的测量方法[21]。与DXA相比，中央QCT是对平均体积BMD(mg/cm3)的测量，这种测量方法提高了BMD测量的敏感度和准确度，并且可以评估骨间隔BMD、骨几何结构和骨强度的生物力学测量[22]，但其缺点是增加了电离辐射的负荷，且由于大多数扫描仪是单能源设备，会导致骨髓脂肪变化的潜在问题发生[23]。② 外周QCT:取桡骨和胫骨的二维层面(1～2 mm厚)，与中央QCT相比，其辐射负荷很低，可以在骨的多个部位进行。这一模式不仅提供了有关体积BMD、骨间隔BMD、骨几何和骨强度的有价值的数据，还提供了包括横截面积和肌肉密度在内的肌肉测量数据。③ HR-pQCT:目前最新发展的QCT扫描方式，它可以将多个二维层面(最常见的是桡骨或胫骨)重建为三维虚拟骨活检，其提供的增强空间的分辨率超过了标准中央QCT、外周QCT或MRI提供的分辨率[22]，且HR-pQCT具有低辐射剂量(<3 μSv)。基于对组织的半自动轮廓和分割，该方法通过有限元分析提供了密度、形态、微结构和生物力学(包括硬度和弹性模量)测量的数据[24]。骨微结构联合会最近的一项前瞻性研究发现，在一项BMD调整后的4.5 年随访中，HR-pQCT测量结果(尤其是外周骨破坏负荷，这是导致骨破坏所需外力的预测)与骨折风险显著相关[20]。尽管上述非DXA扫描方式提供了有价值的数据来推动BMD测量的研究，但由于缺乏常规的可行性，目前用于临床实践较少。孙长贵 等[25]对84 例老年男性患者行腰椎 QCT BMD测定和腰椎正位及髋部DXA BMD 测量，虽腰椎QCT和DXA 均可检测BMD,但腰椎QCT测定BMD的敏感性较腰椎正位及髋部DXA测量更好,更能准确反映出骨质代谢的变化，QCT检测出骨质疏松症的效果更好,可及时干预使患者得到更有效的治疗。

3 骨折风险预测工具

在临床实践中，影像学检查(尤其是DXA)并不是单独使用，而是与骨折的临床风险因素一起使用[7]。这些风险因素可以单独评估，也可以纳入评估骨折风险评估工具中。WHO对骨质疏松症的定义被用来作为治疗的临界值，但许多骨折患者的BMD T值接近0 ，这一观察结果促使了骨折风险预测工具的发展，包括FRAX、QFracture和Garvan。

3.1 FRAX于2008年被发布，是目前应用最广泛的骨折预测工具。FRAX开发的原则是该工具的算法以及包含的任何临床参数都应与骨折直接相关，以方便临床应用，且部分独立于BMD，并通过药物治疗可降低骨折风险。FRAX工具中的临床参数包括年龄、性别、体重、身高、骨折史、父母髋部骨折情况、吸烟状况、饮酒状况、糖皮质激素使用、类风湿关节炎的存在、骨质疏松症的继发原因和BMD等。FRAX通过对临床危险因素和股骨颈BMD等参数的计算，以预测患者未来10年主要OPF和髋部骨折的概率。众所周知，全球各地的骨折发生率不同[26]，FRAX可根据全球区域进行调整并应用。FRAX的局限性包括未定量糖皮质激素的使用，以及腰椎BMD、骨小梁评分、髋轴长度和跌倒史的遗漏。同时存在部分未能纳入研究的危险因素，个别危险因素之间的量效关系无法得到考量，非椎体、非髋部骨折风险因素没有涉及等[27]。现在已经通过附加算法或国际指南对这些因素进行补充[28]。同时，已经采用不同的方法来规避该工具的局限性，包括加入骨小梁评分、勾选类风湿关节炎按钮(在FRAX网站上)、输入年龄时每增加10岁将股骨颈BMD T值降低0.5 SD(例如，T值由-1.75 SD变为-2.25 SD)[29]。FRAX能够结合多个危险因素全面客观地评估骨折风险,极具实用价值。梁俊刚 等[30]通过对北京地区9 726例中老年人群的相关资料分析，将腰椎BMD及髋部BMD代入FRAX后能较好地预测10年内髋部骨折及主要OPF的概率，为及早防治骨质疏松、降低OPF风险的发生提供了有力保障。

3.2 QFracture评估工具于2009年被发布，主要适用于英国人群，尽管它仅针对髋部骨折进行校准，但亦提供了髋部、前臂、脊柱和肩部骨折的预估发生率。该工具不包括BMD，因此应用同样存在限制。QFracture工具中当前包含的临床参数有：年龄，性别，种族，吸烟状况，饮酒状况，1 型或2 型糖尿病，髋部骨折和(或)骨质疏松的家族史，护理或护理院住所，先前的骨质疏松(脊柱、肩部、前臂或髋部)骨折史，跌倒史，痴呆，癌症，阻塞性气道疾病(哮喘或慢性阻塞性肺疾病)，心血管疾病，慢性肝病，慢性肾病，帕金森病，类风湿关节炎或系统性红斑狼疮，胃肠道吸收不良，癫痫(或使用抗惊厥药)，抗抑郁药的使用，糖皮质激素的使用，BMI以及附加因素(仅用于女性):雌激素基因替代疗法和内分泌问题(包括甲状腺功能亢进、原发性或继发性甲状旁腺功能亢进和库欣综合征)。

3.3 Garvan骨折预测工具该工具与FRAX和QFracture比较，没有将以下因素纳入风险计算的参数中:类风湿关节炎、糖皮质激素使用、吸烟状况、饮酒状况、父母髋部骨折或继发性骨质疏松症。然而，Garvan工具确实提供了一个新的角度，它将50 岁以来的骨折次数和上年的跌倒次数包含在内。该工具提供了多部位的骨折风险(包括股骨远端、骨盆、髌骨、胫骨和腓骨近端和远端、肋骨和胸骨、手和脚)，且现在已集中到5 年和10 年髋部骨折和任何主要OPF的风险百分数。Garvan风险评分的潜在缺点是，它基于单一的澳大利亚队列研究，限制其更广泛的适用性，并且没有考虑死亡的竞争风险。

3.4 各预测工具的比较FRAX在全球的应用比QFracture或Garvan更为广泛。2016年，FRAX已被纳入全球120 项指导方针，并被广泛纳入DXA软件和初级保健计算机系统中[31]。英国国家骨质疏松症指南工作组采用了年龄依赖和固定阈值相结合的方法来指导进一步的检查(通过DXA)和干预[32-33]。在此基础上，对于有OPF病史的妇女(无需进一步评估)，药物治疗开始的干预阈值为年龄依赖阈值至70 岁，此后为固定阈值。美国国家骨质疏松症基金会指南建议，对有髋部或脊柱骨折史伴T值≤-2.5 SD的患者，应开始进行药物治疗[34]。此外，T值在骨量减少范围内(即-2.5～-1.0 SD)的绝经后妇女和50岁以上男性，伴有美国改良的FRAX评分超过3%的髋部骨折概率和20%以上任何主要OPF概率的患者，均应接受治疗。美国风湿病学学会和苏格兰校际指南网推荐使用FRAX工具指导BMD筛查和干预阈值[35]。欧洲关于绝经后妇女药物干预阈值的指南建议采用基于FRAX的临床决策方法，并考虑65岁以上有OPF病史的妇女进行治疗，无需进一步评估，年轻的绝经后妇女应接受BMD的额外评估[7]。WHO对OPF筛查的建议包括将骨折风险评估为高风险、中风险或低风险:高风险患者应进行治疗，低风险患者不建议治疗，中风险患者需测量BMD以进一步评估。

4 结论

近年来，基于BMD的骨质疏松症的定义和对骨折风险患者的有效识别均已发生转变。骨折预测工具(如FRAX)和影像检查方法(如DXA)被证实在识别高危人群时是有用和高效的。同时，影像检查的发展也增强了我们对骨微结构的科学认识。初级预防OPF不仅有效，而且具有成本效益[36-38]。尽管如此，由于缺乏有效的评估，仍有大多数高危人群被遗漏，因此，我们必须齐心协力缩小日益扩大的治疗差距，在不久的未来，OPF风险评估的新方法可能会在某种程度上满足这一需求。