美罗华联合GDP方案治疗复发和难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤疗效观察

段晓晖，郝彩霞，王健红，唐海龙，刘祥祥，梁蓉，邹晓荣

1.空军军医大学第一附属医院西京医院血液内科，陕西 西安 710032；

2.空军第九八六医院风湿免疫血液科，陕西 西安 710054

弥漫大B 细胞性淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，占NHL 的30%~40%[1]。随着美罗华的应用，该类型淋巴瘤缓解率明显提高，在CD20 阳性的初治与复发难治性B 细胞淋巴瘤治疗中的临床疗效显著[2]。DLBCL 患者经过一线化疗后依然有50%出现复发或难治，这类患者经过二线治疗后如果没有达到缓解状态，预后就非常差。故在患者的耐受范围内二线方案的选择显得尤为重要。2003 年NCCN 指南将R-GEMOX 方案作为DLBCL 的一线标准化疗方案[3]。相关文献证实，R-GDP 方案在复发难治DLBCL 患者中安全、有效[4]。本研究通过探讨美罗华联合GDP 化疗对难治性DLBCL 患者近远期疗效的影响，旨在明确美罗华联合GDP 方案用于改善难治性DLBCL 化疗患者临床疗效和安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012 年1 月至2017 年1月期间西京医院和空军第九八六医院血液科收治的复发难治DLBCL 患者68 例，其中，西京医院42例，九八六医院26 例。患者经过标准或常规一线方案2 个周期后病情进展、或者4 个周期后未能达到完全缓解(CR)、或者经过治疗后达到CR 但是治疗结束后1 年内出现复发。其中男性39 例，女性29例；年龄28~68 岁，平均(45.13±8.26)岁；合并症：乙型肝炎6 例，糖尿病3 例，高血压4 例；Ann Arbor 分期：Ⅰ期6 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期35 例，Ⅳ期10 例；疾病类型：生发中心型53 例，非生发中心型15 例。采用随机数表法将患者分为观察组与对照组各34 例，两组患者的性别、年龄、合并症、AnnArbor 分期、疾病类型等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准[5]影像学检查有可测量病灶；病理符合DLBCL 的诊断标准；年龄≥14 岁；Ann Arbor分期为Ⅰ~Ⅳ期；一线规范化疗失败或短期内出现疾病复发或进展，预计生存期1年以上。

1.2.2 排除标准[6]存在化疗禁忌证；肝肾指标明显异常；合并有其他恶性肿瘤；HIV 抗体阳性；外周血白细胞计数<2.5×109/L，血小板计数<100×109/L；接受放疗与生物治疗等；有精神疾病者。

1.3 治疗方法 对照组与观察组均治疗4~6个周期，对照组患者采用GDP化疗(吉西他滨1 000 mg/m2d1、d8，顺铂75 mg/m2d1，地塞米松40 mg d1~4，21 d 为一个周期)。观察组患者采用美罗华联合GDP 化疗，化疗前1 d 采用美罗华375 mg/m2，静脉滴注，GDP 剂量换算同对照组。

1.4 观察指标

1.4.1 近期疗效 参照《弥漫大B 细胞淋巴瘤的评价标准》的相关文献[7]，将临床疗效分为CR、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)与疾病进展(PD)，总缓解率(RR)=(CR+PR)×100%。

1.4.2 远期疗效 通过微信、打电话、患者管理APP、门诊等方式对患者进行随访，比较两组患者生存率、1 年总生存(overall survival，OS)与无进展生存(progress free survival，PFS)[8]的差异。

1.4.3 不良反应 参照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应评价标准[9]，比较两种化疗方案治疗原发病过程中出现的不良反应。

1.5 统计学方法 应用SPSS18.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较 观察组患者的完全缓解率和总缓解率明显高于对照组，疾病稳定率与疾病进展率明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者的近期疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者的远期疗效比较 全部患者均获随访，共随访32 个月，随访期间，观察组患者死亡率明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组患者1 年总生存率与1 年无进展生存率明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者的远期疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者的药物毒性反应比较 两组患者治疗期间的WBC 下降、胃肠道反应、带状疱疹、转氨酶增高、便秘、贫血的发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但观察组患者畏寒发热发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。全部患者经升细胞、止吐、抗病毒、保肝、通便、输血等对症处理后均得以恢复，美罗华作为一种生物制剂，输注是出现的畏寒、发热不适大多与输注速度相关，出现畏寒发热的15 例患者经抗过敏及减缓输液速度等处理后临床不适均消失。

表4 两组患者的药物毒性反应比较[例(%)]

3 讨论

DLBCL 是B 细胞淋巴瘤中最常见的非霍奇金淋巴瘤，是有望治愈的，但通常有近一半的患者治疗后期出现复发、难治。目前对于复发难治DLBCL 临床上并无统一的治疗方法，年轻的患者可能通过干细胞移植进一步清除肿瘤细胞获益，然而，对于年龄偏大、耐受性差、个脏器储备功能欠佳的患者，探索个体化的治疗、选择个体化的化疗方案显得尤为重要。相关文献曾报道对于复发难治DLBCL选择ICE方案化疗效果并不理想[10]。AOTA 等[11]的研究显示，GDP 方案用于年轻复发难治性NHL 患者具有较好的疗效。也有研究认为GDP 方案在T细胞和B细胞NHL患者疗效和生存方面差异有统计学意义[12]。

虽然R-CHOP 方案已成为DLBCL 化疗的一线方案[13]，无论是NCCN 指南还是ESMO 指南中都将其作为一线临床推荐，但因该类型淋巴瘤复发率高，有一部分患者在早期即出现难治，鉴于美罗华联合化疗方案可以显著提高CD20 阳性的NHL 患者的缓解率，提高缓解深度，进而减少复发风险、延长患者生存期。吉西他滨属于抗代谢类抗肿瘤药物，顺铂对DNA的复制、RNA 及蛋白质合成均有一定程度的抑制作用，在各种恶性肿瘤的临床治疗中被广泛应用且疗效确切。R-GDP未来在治疗上可能有一定的优势。

高飞等[14]研究显示对于复发难治的NHL 行美罗华联合二线方案化疗，既往未应用过美罗华的患者的ORR 明显高于既往采用美罗华联合化疗的患者。因此复发后是否需要再次联合利妥昔单抗仍是有待解决的问题，疗效欠满意可能与前期美罗华导致肿瘤细胞CD20表达缺失有关[15]。本研究虽未对患者既往是否使用过美罗华做具体分析，但整体结果显示R-GDP组完全缓解率为82.35%，GDP 组完全缓解率为52.94%，R-GDP 组完全缓解率明显高于GDP 组，疾病进展率(2.94%)明显低于对照组(17.65%、14.71%)，两组差异具有统计学意义，依然揭示了美罗华联合GDP化疗在改善复发难治DLBCL患者近期疗效中具有重要的价值。

本研究结果显示，持续32个月的随访期间，美罗华联合GDP方案化疗患者死亡率明显低于GDP方案化疗患者，生存率、1年总生存率与1 年无进展生存率明显高于GDP方案化疗患者，揭示了美罗华联合GDP化疗有助于明显改善复发难治DLBCL 患者远期疗效。分析原因为：①DLBCL 患者CD20 阳性，所以美罗华联合GDP化疗在改善DLBCL患者的远期疗效中有重要的作用；②美罗华可以提高化疗药物的敏感性；③美罗华能够克服肿瘤耐药，联合化疗有助于改善PFS与OS[16]。

本研究结果显示美罗华联合GDP 方案化疗过程中，虽畏寒、发热发生率与对照组稍高，但其他不良反应，包括WBC 下降、胃肠道反应、带状疱疹、转氨酶增高、便秘、贫血等发生率与单纯GDP 方案化疗组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，且上述不良反应经对症处理后得以有效缓解，揭示了美罗华联合GDP 化疗用于复发难治DLBCL 患者治疗期间的药物安全性较高，与相关文献相一致[17]。但本研究尚存在的局限性主要表现在研究样本量偏小，导致结果有一定的偏差。因此，美罗华联合GDP 化疗可否作为复发难治DLBCL患者的最佳治疗方案尚有待临床进一步探讨。