临床药师对精神分裂症伴血脂异常患者的药学监护

梁灵君,杨志辉,李庆伟,万静,高永双

(中山市第三人民医院,广东 中山 528451)

精神分裂症患者由于长期使用抗精神病药，特别是非典型抗精神病药，会增加脂代谢紊乱及心血管疾病的发生，某些药物还与过早死亡有明确联系[1]。因此，对使用非典型抗精神病药的患者进行脂质代谢的监测及风险处理，降低心脏代谢风险具有重要的临床意义。本文回顾性分析临床药师对4例精神分裂症合并血脂异常患者的药学监护，分析精神分裂症患者血脂异常的特点，探讨其药学监护切入点、监护内容及监护模式，为患者提供安全、有效的药学服务。

1 调脂目标值的药学监护

抗精神病药物增加脂质代谢紊乱，引起代谢综合征。代谢综合征是一组以高血糖、高血压、肥胖以及血脂异常的临床症候群，特点是机体代谢上相互关联的危险因素在同一个体的组合[2]。这些因素共同促进了粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的发生，也增加了2型糖尿病的患病风险[3]。研究表明，代谢综合征患者是发生心血管疾病的高危人群之一。基于我国人群的研究[4]，具备以下3项或更多项即可诊断为代谢综合征：(1)中心型肥胖和(或)腹型肥胖：腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后负荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；(3)高血压：血压≥130/85 mmHg及(或)已确诊为高血压并治疗者；(4)空腹三酰甘油(TG) ≥1.7 mmol/L；(5)空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) <1.0 mmol/L。代谢综合征的主要防治目标是预防ASCVD以及2型糖尿病，治疗上应先启动生活方式治疗，如果不能达到目标，则应采用相应药物治疗。代谢综合征血脂代谢紊乱方面的治疗目标是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<2.6 mmol/L、TG<1.7 mmol/L、HDL-C≥1.0 mmol/L。

案例1： 患者，男，30岁，身高 161 cm，体重51.7 kg，腹围 70 cm。因“疑害伴冲动行为5年，再发1天”于2019年6月25日入院，诊断为偏执型精神分裂症。患者先后多次住院治疗，经治疗均病情好转出院，出院后规律服用“奥氮平片、丙戊酸钠缓释片”治疗，近半年自行停药致病情反复，为求进一步治疗，再次入院。患者既往病史无特殊，入院辅助检查生化结果显示：总胆固醇(TC)9.47 mmol/L， TG 1.60 mmol/L， HDL-C 1.06 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)5.77 mmol/L，血脂异常。临床考虑患者年轻，采取饮食和生活干预，临床密切观察。临床结合患者的病史特点，入院后给予奥氮平片 10 mg口服每天2次，丙戊酸钠缓释片0.25 g 口服每天3次，佐匹克隆胶囊7.5mg口服睡前1次药物治疗，治疗期间根据患者精神症状增减剂量，同时加强患者腹围、臀围、体重的监测。治疗过程中，患者的脂质代谢紊乱越来越明显，10月31日复查生化指标，TG 9.50 mmol/L，TC 11.12 mmol/L，LDL-C 4.72 mmol/L，体重 67.9 kg，腹围：91 cm。医生与临床药师讨论，结合患者病史，考虑为患者长期服用奥氮平引起的代谢综合征。奥氮平是抗精神病药中最能增加心脏代谢风险的一种药物[5]，通过阻断组胺和5-HT2C受体，引起体重增加，显著升高空腹TG水平和增强胰岛素抵抗。根据患者血脂升高的特点，临床药师建议加用他汀类药物治疗，同时患者目前精神症状较稳定，可逐渐减少奥氮平用量。临床医生采纳药师建议，加用瑞舒伐他汀钙片 10 mg口服睡前1次治疗，并减少奥氮平用量为10 mg口服每天1次，加强血脂监测和肝功能变化。2020年1月6日复查生化结果显示：TC 4.93 mmol/L，TG 7.95 mmol/L，HDL-C 1.16 mmol/L，LDL-C 3.99 mmol/L，肝酶和肌酶无特殊，精神症状控制尚可。患者继续降脂治疗，同时控制饮食，加强体育锻炼。

2 降脂药物选择的药学监护

临床上，根据血脂异常的特点，主要分为单纯的高胆固醇血症，单纯高TG血症和血清胆固醇、TG均升高的混合型高脂血症。此外，还有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低的低高密度脂蛋白血症。根据临床血脂表现的类型，降脂药物主要分为：(1)以降低血总胆固醇和低密度脂蛋白为主的药物：他汀类、胆汁酸结合树脂及多烯脂肪酸类等。(2)以降低TG为主的药物：氯贝丁酯类及苯氧酸类和烟酸类等。根据临床血脂表现类型、药物的作用机制以及调脂治疗的目标来选择调脂药物。在治疗中应充分发挥调脂药的作用，做到早期、足量、合理使用。

案例2： 患者，男，22岁，身高 172 cm，体重 101.2 kg。因“凭空闻语、疑人害己10余年，加重3天”于2019年9月30日入院，诊断为偏执型精神分裂症。入院生化检查结果提示，TC 5. 33 mmol/L，TG 1.09 mmol/L，HDL-C 1.14 mmol/L，LDL-C 2.94 mmol/L，均无异常。考虑患者体型肥胖，临床药师建议初始选用对血脂影响较少的利培酮治疗[6]，医生采纳。初始给予利培酮片2 mg口服每天3次，丙戊酸镁控释片 0.5 g口服每天1次控制精神症状，症状控制不理想，10月23日改用奥氮平片联合丙戊酸镁缓释片治疗，症状控制理想。11月6日复查生化，结果显示TC 4.83 mmol/L，LDL-C 2.94 mmol/L正常，HDL-C 0.84 mmol/L，TG 2.98 mmol/L出现轻微异常。临床药师建议患者控制饮食，加强锻炼，增加体重、腹围的测量频率，加强生化指标监测。12月3日复查血生化，结果显示TC 6.82 mmol/L，TG 2.58 mmol/L，LDL-C 3.57 mmol/L，均异常。临床医生与临床药师讨论，患者入院后血脂代谢指标持续升高，考虑与患者使用奥氮平治疗有一定的相关性。临床医生咨询应如何选用降脂药治疗。临床药师考虑，患者TC 6.82 mmol/L，TG 2.58 mmol/L升高，同时伴LDL-C 不达标，应首选他汀类药物治疗，同时考虑抗精神药物和他汀类对肝功能的共同影响，宜选用对肝功能影响较少的他汀药物治疗。瑞舒伐他汀通过肝肾双通道代谢[7]，建议加用瑞舒伐他汀10 mg口服睡前1次治疗，并控制饮食，同时监护肝功能、肌酸激酶及血脂水平变化，医生采纳。患者精神症状控制稳定，无不适症状，于2019年12月17日出院，出院后药师继续电话跟踪，患者长期于门诊取药巩固治疗，复查生化指标无特殊。

3 降脂药物服用方法的药学监护

胆固醇合成的关键酶是羟甲戊二酰辅酶 A(HMG- CoA)，临床上常用的他汀类药物主要通过抑制HMG- CoA活性，有效降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白水平。生理上，胆固醇具有夜间合成较强的特点，而他汀类主要是通过抑制胆固醇的合成起作用的，因此，他汀类药物最好在夜间服用[4]。同时需要减少夜间进食，夜间进食会导致肝脏合成胆固醇明显增多。

案例3：患者，男，53岁，身高 160 cm，体重 51 kg。因“疑害、脾气暴躁、行为异常十几年”于2017年09月19日入院。入院诊断为未分化型精神分裂症。住院治疗期间，患者血脂出现异常，2019年11月25日生化检查结果提示，TC 8.47 mmol/L，TG 17.82mmol/L，HDL-C 0.57 mmol/L，LDL-C 1.85 mmol/L，临床给予辛伐他汀片 20 mg口服每天1次、非诺贝特胶囊 200 mg下午口服对症处理。临床药师根据他汀类药物作用的机制及胆固醇合成的特点，建议辛伐他汀钙片改为晚上服用。同时，他汀类药物和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。贝特类和他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，合用时宜采取晨服贝特类、晚服他汀类药物的方式[4]，避免血药浓度的显著升高，并密切监测肝酶和肌酶的变化，临床医生采纳。12月10日复查生化结果显示：TC 4.37 mmol/L，TG 2.31 mmol/L，HDL-C 0.93 mmol/L，LDL-C 1.93 mmol/L，肝酶和肌酶无特殊。

4 调脂治疗靶点的药物监护

国内外血脂异常防治指南均强调，LDL-C在ASCVD发病中起着核心的作用，推荐以 LDL-C 为首要干预靶点，而非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C) 可作为次要干预靶点[8]。经他汀类药物治疗后，如 non-HDL-C 仍不能达到目标值，可在他汀类药物基础上加用贝特类药物、高纯度鱼油制剂。对于严重高 TG 血症( 空腹 TG≥5. 6 mmol/L) 患者，应首先考虑使用主要降低 TG 的药物( 如贝特类药物、高纯度鱼油制剂)[9]。

案例4：患者，女，身高 155 cm，体重 74 kg。因“乱语、乱走10年，被关锁8年”于2004年6月11日入院，入院诊断为(1)未分化型精神分裂症；(2)高血压病；(3)2型糖尿病。患者长期住院治疗，长期服用富马酸喹硫平片、利培酮片、阿立哌唑片、阿卡波糖片、瑞格列奈片、二甲双胍片对症治疗。住院治疗期间患者出现以TG升高为主的血脂异常，临床间断给予降脂药物治疗。2019年10月14日血生化检查显示：TC 5.49 mmol/L、TG 3.74 mmol/L、HDL-C 1.06 mmol/L、LDL-C 2.81 mmol/L等血脂异常表现。临床医生与临床药师商议，结合患者病情特点，患者长期主要表现为TG升高为主的高脂血症，曾经给予他汀类药物治疗控制不理想，同时患者49岁伴有高血压和糖尿病，为发生ASCVD的高危人群，LDL-C脂蛋白控制不达标(<2.6 mmol/L)，临床药师建议加用以降TG为主的贝特类药物治疗，医生采纳，给予非诺贝特片 0.1 g 口服每天2次治疗。12月2日复查生化治疗显示TC 4.44 mmol/L，TG 1.80 mmol/L，HDL-C 1.14 mmol/L，LDL-C 2.26 mmol/L，血脂指标明显降低，LDL-C基本达标。临床继续监测血脂的变化和肝功能的变化，必要时调整治疗药物。

综上所述，临床药师对4例精神分裂症伴血脂异常患者的药学监护，从精神药物对血脂影响特点为切入点，临床药师综合考虑患者的基本情况(抗精神药物对血脂的影响、抗精神药物对肝功能的影响、血脂水平、ASCVD危险程度)，结合降脂药物的药效学和药动学的特点，为医生提供恰当的用药建议，综合评估治疗方案的合理性，保证临床用药的安全、有效。