康柏西普与雷珠单抗治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的Meta分析

彭 立，张小花，劳 娜，谢 青

0 引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是临床常见的一种视网膜血管性疾病，主要临床特征为视网膜静脉扩张、视网膜及视网膜下出血和缺血，黄斑水肿[1]，是引起视力受损的主要原因之一，多发生于老年人，目前中青年人群发病率也在逐年增加[2]。根据静脉阻塞部位不同临床上将其分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。RVO确切的发病机制还不明确，氧化应激是BRVO发病的重要因素[3]。高血压、糖尿病、心血管疾病、高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症、眼压升高和青光眼是RVO公认的危险因素[4]，文献报道其发生也可能与凝血酶原基因G20210A多态性有关[5]。Yan等[6]研究表明，在RVO患者中，视盘周围眼底病变进展较快，这可能反映RVO患者存在脉络膜变薄和低灌注。视网膜血管内压力增加和静脉管壁受损可导致内皮细胞损伤，渗漏及炎性因子释放，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等，从而导致黄斑水肿及新生血管的发生[7]。RVO继发的进展性黄斑水肿和视网膜新生血管是导致视力严重受损和失明的主要原因[8]。既往视网膜激光是治疗黄斑水肿的金标准，但对黄斑区不可避免地造成不同程度的损伤，引起视力降低、视野缺损，且无法对黄斑中心凹部位的病变进行治疗[9]。

近10a来，玻璃体腔内注射药物彻底改变了视网膜血管疾病伴黄斑水肿的治疗方案，尤其在RVO的治疗方面尤为突出[10]。玻璃体腔内注射抗VEGF药物和皮质类固醇激素已广泛应用于临床，对视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(RVO-ME)患者的视觉质量和黄斑形态学改变都有显著的改善作用，且并发症较少[11]，但远期临床疗效仍需随访观察。皮质类激素如地塞米松玻璃体内植入剂在治疗黄斑水肿方面具有良好的疗效，但易引起眼压增高及白内障进展，故而不作为首选治疗方案。雷珠单抗一直是临床上抗VEGF治疗的一线用药，因其良好的临床疗效与安全性被美国食品和药物管理局首先批准用于治疗年龄相关性黄斑病变[12]，其效果及安全性已得到证实[13]，但价格较贵。康柏西普是我国自主研发的一种新型抗VEGF药物，是一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白[14]，近年来也不断用于临床治疗。二者均通过拮抗VEGF降低血管通透性，减少渗漏，消除黄斑水肿。康柏西普于2013年底开始在我国应用，目前这种药物尚未进入国际其他市场，本文将系统分析比较康柏西普与雷珠单抗治疗RVO-ME的疗效和安全性，为临床实践提供依据及用药参考。

1 资料和方法

1.1资料

1.1.1文献检索采用主题词联合自由词的模式，系统检索英文数据库Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science和The Cochrane Central Register of Controlled Trials，中文数据库中国知网、万方和维普数据库。检索时间为1950-12-31/2019-08-19。英文检索关键词包括“ranibizumab or Lucentis or RhuFab V2 or V2，RhuFab ”和“conbercept or KH902 or Lumitin”和“macular edema/odema”或“retinal vein occlusion”；中文检索关键词包括视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、雷珠单抗、诺适得、康柏西普、朗沐。此外我们还检索了原始研究的参考文献。

1.1.2纳入与排除标准

1.1.2.1纳入标准(1)研究对象：经眼底血管造影等检查临床确诊的RVO-ME患者，接受抗VEGF治疗；(2)研究类型：公开发表的对比康柏西普与雷珠单抗疗效的随机对照临床试验资料，语言限中、英文；(3)干预措施：试验组应用康柏西普治疗，对照组应用雷珠单抗治疗；(4)每项研究至少包含最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、OCT测量黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、抗VEGF药物注射次数、眼压(intraocular pressure，IOP)、不良反应事件其中一个随访观察指标；(5)随访时间1wk或以上。

1.1.2.2排除标准(1)不符合RVO诊断标准的文献；(2)数据描述不一致或者错误的研究；(3)已进行过眼底激光及玻璃体切除手术的患者；(4)纳入患者同时患有其他视网膜相关疾病，如糖尿病视网膜病变等；(5)未设对照组的试验；(6)文献中统计数值型指标时未采用平均值及标准差的数据或数据无法提取或合并的文献；(7)重复发表的文献及重复使用的数据。

1.2方法两名独立的研究者检索文献，阅读文献标题和摘要后根据纳入与排除标准进行筛选。对符合标准的文献进行全文搜索并仔细阅读，再次筛选并交叉核对，如遇分歧，经协商一致解决。对入选文献的质量进行评估，采用标准化表格提取数据(第一作者姓名、发表年份、国家、干预方案、研究设计、接受康柏西普或雷珠单抗治疗的患者例数、眼数、随访时间等)，并采用RevMan 5.3 软件进行风险性评估。

统计学分析：采用RevMan5.3软件进行纳入研究效应量的分析与合并。二分类变量数据采用95%置信区间(95%CI)风险比(risk ratio，OR)进行测量。连续变量采用95%置信区间(95%CI)权重均数差值(weighted mean difference，WMD)表示，P<0.05 为差异有统计学意义。采用Q检验或I2检验评价异质性，当Q检验的结果提示异质性显著(I2≥50%)时，采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型进行数据合并与计算。以Egger检验评价是否存在潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1纳入文献的基本信息在上述数据库中键入检索词去重后共检索到文献113篇，其中中文101篇，英文12篇，经阅读摘要及全文后逐层进行筛选，最终纳入分析文献14篇。纳入文献筛选流程见图1，基本信息特征见表1。

2.2纳入文献的质量评价针对纳入的文献采用RevMan 5.3 软件，参考“Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions”标准进行风险性评估，结果见图2。低偏倚的百分比占绝大多数，表明本研究纳入的文献在较大程度上排除了非盲法及低质量研究。

表1 纳入文献的基本信息

注：IVC：玻璃体腔注射康柏西普；IVR：玻璃体腔注射雷珠单抗；RCT：随机对照试验；NA：未提及。

图1文献筛选流程及结果。

2.3结局指标结果评估本研究纳入文献的评价结局指标结果包括BCVA(LogMAR)、CMT、IOP、不良反应事件(眼压增高、球结膜下出血、术后感染等)及严重并发症(视网膜出血、视网膜脱离等)情况。

2.3.1治疗后BCVA情况本研究纳入文献中分别有5项(n=296)、2项(n=140)、6项(n=675)、5项(n=595)、8项(n=809)、5项(n=309)研究报道了注射康柏西普/雷珠单抗后1、2wk，1、2、3、6mo患者的BCVA情况，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果表明，玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗均可改善患者的视力水平，术后1wk，1mo康柏西普治疗效果与雷珠单抗相比较好，差异有统计学意义，而术后2wk,2、3、6mo两者差异无统计学意义，见图3，表2。

2.3.2治疗后CMT情况本研究纳入文献中分别有6项(n=549)、3项(n=385)、11项(n=1 176)、7项(n=880)、12项(n=1 065)、10项(n=810)研究报道了注射康柏西普/雷珠单抗后1、2wk，1、2、3、6mo患者的CMT情况，各研究间I2<50%采用固定效应模型分析，I2≥50%采用随机效应模型分析。Meta 分析结果表明，玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗均可以减轻黄斑水肿，治疗后1、2wk，1、2、3mo康柏西普治疗效果与雷珠单抗相比，差异无统计学意义，而治疗后6mo两者差异有统计学意义，见图4，表3。

2.3.3治疗后IOP波动情况本研究纳入文献中分别有3项(n=361)、4项(n=745)、4项(n=745)和3项(n=500)研究报道了报道了注射康柏西普/雷珠单抗后1wk，1、2、3mo患者IOP波动情况，各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型分析。Meta 分析结果表明，玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗对眼压波动均无影响，治疗后1wk，1、2、3mo两者之间差异无统计学意义，见图5，表4。

图2纳入文献的风险评估表A：纳入文献详细偏倚值；B：纳入文献风险偏倚的百分比评估。

图3抗VEGF治疗后BCVA情况Meta分析的森林图A：治疗后1wk；B：治疗后2wk；C：治疗后1mo；D：治疗后2mo；E：治疗后3mo；F：治疗后6mo。

表2 治疗后BCVA情况异质性检验和Meta分析结果

图4抗VEGF治疗后CMT情况Meta分析的森林图A：治疗后1wk；B：治疗后2wk；C：治疗后1mo；D：治疗后2mo；E：治疗后3mo；F：治疗后6mo。

表3 治疗后CMT情况异质性检验和Meta分析结果

表4 治疗后IOP波动情况异质性检验和Meta分析结果

图5抗VEGF治疗后IOP波动情况Meta分析的森林图A：治疗后1wk；B：治疗后1mo；C：治疗后2mo；D：治疗后3mo。

2.3.4治疗后不良反应情况比较本研究纳入文献中有7项研究(n=931)报道了注射康柏西普/雷珠单抗后不良反应事件。合并效应量的异质性检验结果为(P=0.37，I2=8%)，采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果为[OR=0.95，95%CI(0.57，1.57)，P=0.84]，表明玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗产生的不良反应情况差异无统计学意义，见图6。

2.3.5玻璃体腔内注射次数本研究纳入文献中8项研究报告，雷珠单抗注射组需要更多的注射次数，玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗的平均注射次数见表5。2.3.6安全性本研究纳入文献均未报道玻璃体腔内注射康柏西普/雷珠单抗治疗过程中出现视网膜出血、视网膜脱离等严重并发症。

2.4异质性和敏感性分析在RevMan5.3 软件中通过逐一剔除单项研究的方法对合并效应量的影响进行敏感性分析，数据结果与之前变化不明显，说明结果稳定、可靠。

图6抗VEGF治疗后不良反应情况Meta分析的森林图。

表5 玻璃体腔内注射平均次数比较

表6 BCVA、CMT和IOP变化指标的敏感性分析

当分析结果具有较高的异质性时，采用随机效应模型。对术后BCVA、CMT、IOP变化指标进行敏感性分析，剔除权重大和权重小的研究结果见表6，术后2、3、6mo BCVA与未剔除前的结果一致；术后1wk，2、6mo CMT与未剔除前的结果一致；术后1wk，1、2、3mo IOP与未剔除前的结果一致。对术后不良反应进行敏感性分析，剔除权重大和权重小的研究结果显示[OR=1.00；95%CI(0.55，1.84)；P=0.99]和[OR=0.73；95%CI(0.42，1.26)；P=0.25]，与未剔除前的结果一致。敏感性分析结果提示，该Meta 分析结果稳定性好。

2.5发表偏倚分析发表偏倚采用Egger检验进行评价。治疗后BCVA、CMT、IOP和不良反应的Egger检验结果显示P=0.026～0.904，其中术后6mo BCVA和CMT分析结果存在发表偏倚(P<0.05)，术后1wk，1、2、3mo BCVA和CMT分析结果不存在发表偏倚(P>0.05)；术后IOP和不良反应事件的分析结果不存在发表偏倚(P>0.05)。

3 讨论

在我国，康柏西普用已逐渐成为临床一线治疗用药。在治疗RVO-ME方面，已有很多学者将康柏西普与雷珠单抗的疗效进行了对比研究，但目前尚缺乏这些研究数据的系统分类、收集和评估，因此我们对这些研究数据进行Meta分析，从临床角度提供了康柏西普和雷珠单治疗RVO-ME的疗效及安全性的相关信息。

本研究评估了14项临床随机对照研究，其中康柏西普组671眼，雷珠单抗组679眼。纳入研究的发表时间均为2015～2019年。治疗后1～6mo，患者的视力和黄斑水肿都得到明显改善，这与其他研究结果一致[29]。本研究结果显示，康柏西普组患者在治疗后1wk，1mo视力改善情况优于雷珠单抗组，而在治疗后2wk，1、2、6mo两组无明显差异，分析这种视力波动不一致可能是因为BCVA与黄斑水肿的形态、大小、程度以及光感受器破坏的程序有关[30]。同时也提示，康柏西普和雷珠单治疗RVO-ME提高视力的效果相当，但长期的视力改善，可能康柏西普更占优势。我们发现，玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗均可以减轻黄斑水肿，治疗后1、2wk，1、2、3mo二者治疗效果无显著差异，但治疗后6mo康柏西普在减轻黄斑水肿方面更具优势，提示康柏西普长期控制黄斑水肿的效果较好，这可能与康柏西普的药物结构有关。雷珠单抗能够特异性结合VEGF-A，不与VEGF-B和胎盘生长因子(placental growth factor，PIGF)结合，康柏西普可结合所有VEGF-A、VEGF-B和PIGF，其对VEGF表现出更高的亲和力。此外，治疗后1wk，1、2、3mo两组患者眼压差异无统计学意义，提示注玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗对眼压波动无明显影响，二者均不显著增高眼压。

有研究认为，玻璃体腔内反复注射有增加眼内感染等风险[31]，少数文献报道可能有增加中风或心肌梗死的风险[32]。本研究发现，康柏西普组患者平均注射次数比雷珠单抗组少，因此康柏西普在降低反复注射产生的风险方面更具优势。本研究对纳入文献中报道的不良反应事件进行分析发现，两组患者最常见的不良反应事件是球结膜下出血及一过性眼压增高。球结膜下出血1wk内基本能自行吸收，一过性眼压增高在短期内药物处理就能很快恢复正常。纳入文献均未报道玻璃体腔内注射康柏西普/雷珠单抗治疗过程中出现视网膜出血、视网膜脱离等严重并发症，这与多个多中心研究结果一致[33-34]。也有学者对玻璃体腔内注射地塞米松植入剂和抗VEGF药物治疗RVO进行了Meta分析，结果显示，与地塞米松植入剂相比，抗VEGF治疗具有更好的功能和解剖学改善，且降低了眼压升高和白内障形成的风险[11]，因此，抗VEGF治疗可作为RVO患者的首选治疗方法。

文献报道VEGF主要有7种亚型，即VEGF-A/B/C/D/E/F和PIGF，目前认为VEGF-A、VEGF-B和PIGF与血管新生相关。VEGFR主要有3种亚型，即VEGFR-1/2/3[35]。雷珠单抗和康柏西普均通过阻断VEGF和VEGFR的结合发挥治疗作用，但两者结构不同，作用机制略有不同。康柏西普是一种融合蛋白，在与VEGF结合方面具有更高的亲和力。综合以上各种因素，RVO-ME采用康柏西普眼用注射治疗可以改善黄斑水肿，提高患者的视力，其效果与雷珠单抗相当，甚至在长期视力改善及黄斑水肿减轻方面更具有优势。从经济学角度考虑，康柏西普较雷珠单抗价格低，而且较少的注射次数即可达到同样的结果，可以减轻患者的经济负担。但是，本研究仍具有一定的局限性：(1)康柏西普大范围应用于临床治疗的时间较短，且使用范围仅限于国内；(2)本研究仅纳入了14项研究，样本量有限；(3)纳入研究的随访时间有限，缺乏多项研究综合治疗后12mo甚至更长时间的数据，仍需要进一步的长期随访研究和疗效报告，以确定不同时间点视力以及不同解剖结果的改善情况。

康柏西普能否替代雷珠单抗作为治疗RVO-ME首选用药仍需要更多证据及更长的随访时间来证明。同时，我们也需要进一步进行临床研究来比较康柏西普与其结构相似的抗VEGE药物的疗效，如阿帕西普等。尽管如此，但是本研究仍然肯定了康柏西普在减轻黄斑水肿和改善患者视力方面的优势，为康柏西普可以作为治疗RVO-ME的优选治疗方案提供了有效的临床依据。