聚乙二醇化干扰素α-2a 联合替诺福韦酯对耐药慢性乙肝患者肝功能及HBV-DNA转阴率的影响

夏聘军

上海市闵行区中心医院感染科，上海 201100

慢性乙肝即慢性乙型肝炎， 该病是临床十分常见的一种慢性肝病，主要由于感染乙型肝炎病毒而引起，乙型肝炎病毒携带者和乙型肝炎患者是该病的主要传染源，发生慢性乙肝后若未得到有效治疗， 病情长期反复发作可造成肝纤维化，甚至导致肝硬化等严重后果，故有效治疗意义重大[1]。 目前临床治疗慢性乙肝的药物种类较多，核苷类抗病毒药物作为常用药物， 在慢性乙肝的治疗中发挥了不错的效果， 不过研究发现部分患者服用后可出现耐药情况，导致整体效果受到影响[2]。 随着联合用药方式的广泛应用和干扰素类药物的推广， 慢性乙肝的治疗得到新的进展， 有学者发现在核苷类药物治疗基础上联合干扰素类药物能够进一步提高疗效[3]。 鉴于此，该研究选取2015 年9 月—2018 年8 月收治的耐药慢性乙肝患者83 例作为研究对象， 探讨聚乙二醇化干扰素α-2a 联合替诺福韦酯对耐药慢性乙肝患者肝功能及乙肝病毒的脱氧核糖核酸转阴率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从该院收治的耐药慢性乙肝患者中选取83 例进行研究， 以随机数字表法分为对照组41 与观察组42 例，研究经医院伦理委员会批准。 对照组：男性23 例，女性18例，年龄18～67 岁，平均年龄（41.68±5.42）岁；病程1～7 年，平均病程（3.18±0.74）年。 观察组：男性22 例，女性20 例，年龄18～8 岁，平均年龄（42.03±5.17）岁；病程1～8 年，平均病程（3.24±0.69）年。 两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），存在可比性。

纳入标准：①明确诊断为慢性乙肝；②无肝硬化等其他肝脏疾病；③既往单用拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗，并出现耐药性；④精神、视听、认知等正常，能够有效配合；⑤签署知情同意书。

排除标准：①对该研究药物过敏；②合并严重肝肾等脏器功能障碍；③药物性肝损伤或自身免疫性肝病、脂肪性肝病患者；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并恶性肿瘤；⑥合并其他感染性疾病；⑦存在心脏病史；⑧合并自身免疫性疾病。

1.2 方法

对照组接受替诺福韦酯治疗：取替诺福韦酯（生产批号：国药准字H20173303）给予患者口服治疗，300 mg/次，1 次/d。 观察组在对照组基础上加聚乙二醇化干扰素α-2a： 取聚乙二醇化干扰素α-2a （批准文号： 国药准字J20070055）对患者进行皮下注射治疗，180 μg/次，1 次/周。两组均持续进行12 个月的治疗。

1.3 观察指标

①分别于治疗前后采集两组患者空腹静脉血液样本6 mL，以3 000r /min 的速度进行15 min 离心处理后分离血清，采用全自动生化分析仪（美国Beckman）检测谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）等肝功能指标，均采用配套试剂盒，检测时严格按照说明书进行规范操作;②分别于治疗前后采用电化学发光分析法、荧光定量PCR 法对两组患者乙型肝炎E 抗原（HBeAg）、HBV DNA 及甲胎蛋白（AFP）等指标进行检测观察;③观察统计两组患者治疗后HBV-DNA 转阴率。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，进行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标对比

两组治疗前的AST、ALT、TBIL 等肝功能指标差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后的上述肝功能指标与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平对比

两组治疗前的HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指标差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后上述指标明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组HBV-DNA 转阴率对比

观察组治疗后HBV-DNA 转阴率为78.57%， 明显较对照组51.22%高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组HBV-DNA 转阴率对比Table 3 Comparison of HBV-DNA negative rate between the two groups

3 讨论

慢性乙肝作为世界性公共卫生问题， 一直受到临床广泛关注，该病发病后期会引起肝硬化、肝衰竭、肝癌等严重病症，对患者身心健康乃至生命安全造成极大威胁，如何提高慢性乙肝临床治疗效果是当前急需解决的严峻问题。 慢性乙肝是乙肝病毒长期感染引起的肝病，乙肝病毒不直接杀伤肝细胞， 而是通过特异性免疫应答的激发造成炎性症状和损伤肝细胞， 故临床治疗慢性乙肝主要采取抗病毒药物进行治疗[4]。

表1 两组肝功能指标对比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

表1 两组肝功能指标对比（±s）Table 1 Comparison of liver function indicators between the two groups (±s)

注：与该组治疗前比较，aP＜0.05

组别AST（U/L）治疗前 治疗后ALT（U/L）治疗前 治疗后TBIL（μmol/L）治疗前 治疗后观察组（n=42）对照组（n=41）t 值P 值167.53±30.79 165.38±29.62 0.324 0.747（40.18±9.67）a（51.49±8.42）a 5.677 0.000 314.57±63.42 309.76±68.49 0.332 0.741（42.61±15.37）a（56.94±18.42）a 3.851 0.000 81.49±12.38 80.57±13.42 0.325 0.746（26.45±5.73）a（37.42±6.84）a 7.928 0.000

表2 两组HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平对比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

表2 两组HBeAg、HBV DNA 及AFP 水平对比（±s）Table 2 Comparison of HBeAg, HBV, DNA and AFP levels between the two groups (±s)

注：与该组治疗前比较，aP＜0.05

组别HBeAg（S/co）治疗前 治疗后HBV DNA（log，IU/mL）治疗前 治疗后AFP（IU/mL）治疗前 治疗后观察组（n=42）对照组（n=41）t 值P 值594.76±88.73 590.68±91.44 0.206 0.837（246.37±67.42）a（308.56±82.85）a 3.755 0.000 5.69±0.86 5.75±0.91 0.309 0.758（3.72±1.13）a（4.59±1.28）a 3.285 0.001 7.71±2.14 7.65±2.09 0.129 0.898（4.18±0.92）a（5.36±1.07）a 5.391 0.000

慢性乙肝抗病毒治疗的相关药物较多， 常用包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦等核苷类抗病毒药物，该类药物能够抑制乙肝病毒在机体内复制，但部分患者会对上述药物产生耐药性， 替诺福韦长期应用不出现基因型突变病毒耐药， 同时对耐药患者有较高的病毒学应答率，可作为耐药补救治疗，替诺福韦酯在耐药慢性乙肝治疗中发挥了较高的应用价值[5]。 替诺福韦酯是替诺福韦的酯类前体，其作为无环的5-单磷酸腺苷类似物，具有广谱抗病毒作用， 能够对HIV-1、HIV-2 的反转录酶及HBV 聚合酶进行有效抑制， 从而对病毒复制产生有效抑制作用，口服替诺福韦酯后会水解为替诺福韦，细胞激酶将替诺福韦磷酸化成替诺福韦二磷酸， 替诺福韦二磷酸与5-三磷酸脱氧腺苷酸竞争， 从而参与病毒DNA 合成，终止病毒链延长，发挥抑制病毒复制的作用[6-7]。 不过随着替诺福韦酯长期应用， 临床发现单独使用该药物作用机制单一，不能完全清除患者体内乙肝病毒，而且乙肝病毒感染与患者自身免疫等方面也密切相关， 该治疗方式未对机体进行全面纠正治疗，存在一定局限性，导致临床治疗效果欠佳[8-9]。

近年来聚乙二醇化干扰素α-2a 在临床应用并推广后受到广泛关注， 该药物主要由聚乙二醇和重组干扰素α-2a 结合而成，是一种长效干扰素，使用后能够与细胞表面特异性α 受体相结合，触发细胞内信号传导途径，激活基因转录，从而有效抑制病毒复制，抗病毒作用持久且强效，而且该药物还能够对多种生物效应进行调节，具有免疫调节作用[10]。 将聚乙二醇化干扰素α-2a 与替诺福韦酯联合应用，由于两者作用机制不同，通过不同作用机制同时作用能够提高治疗的全面性，发挥协同效应，在抑制乙肝病毒复制的同时调节免疫抵抗乙肝病毒， 有效提高HBV-DNA 转阴率[11]。张惠勇等人[12]研究中显示，采用聚乙二醇化干扰素α-2a 联合替诺福韦治疗的观察组乙肝患者治疗后AST、ALT 分别为 （43.67±5.31）、（40.21±5.16）U/L， 显著低于单纯采用替诺福韦治疗的对照组乙肝患者（56.89±6.12）、（52.68±5.24）U/L，观察组HBV-DNA 转阴率为76.32%，比对照组52.63%的转阴率明显更高；该研究通过比较单用替诺福韦酯与聚乙二醇化干扰素α-2a 联合替诺福韦酯治疗耐药慢性乙肝的效果， 结果也发现观察组治疗后AST、ALT 分别为（40.18±9.67）、（42.61±15.37）U/L， 明显低于对照组 （51.49±8.42）、（56.94±18.42）U/L，78.57%的HBV-DNA 转阴率明显高于对照组51.22%的转阴率， 与上述研究结果相近。 同时该研究还发现观察组TBIL、HBeAg、HBV DNA 及AFP 等指标改善程度也比对照组更优，该类指标是评估慢性乙肝患者肝损伤程度、病毒复制情况等方面的重要指标， 由此可见聚乙二醇化干扰素α-2a 联合替诺福韦酯治疗耐药慢性乙肝能够提高治疗效果，促进患者肝功能更显著地改善，有效抑制病毒复制。

综上所述，聚乙二醇化干扰素α-2a 联合替诺福韦酯可改善耐药慢性乙肝患者肝功能，也能控制其病毒水平，提高HBV-DNA 转阴率，值得推广。