风险管理在药品生产工艺验证中的应用

王盼

摘 要：如今，我国药品生产企业在开展现场检查以及注册资料申报工作的时候，工艺检验是其中最为主要的缺陷，特别是在工艺验证中，对于风险管理的使用更是欠缺，这一点和发达国家相比存在着较为明显的差距。就大多数制药企业而言，风险管理工作只是停留在理论阶段，将企业的工艺验证活动和风险管理的概念有效结合起来，并且系统地使用质量风险管理工具评估工艺过程中存在的风险，在此基础之上落实各项验证工作，是国内很多制药企业所缺失的。在整个药品生产工艺中运用质量风险管理，能够了解到生产过程的关键控制点，并且在此基础之上落实科学合理的验证作业，从而在一定程度上确保药品生产质量，起到优化产品工艺的作用。鉴于此，本文就风险管理在药品生产工艺验证中的应用展开探讨，以期为相关工作起到参考作用。

关键词：生产工艺;工艺验证;风险管理

前言

在药品生产质量管理工作中，验证工作是其中一项非常关键的内容，如今，验证工作也逐渐成为了制药行业开展生产质量管理工作的主导，在制药企业看来，验证工作也是维护质量管理体系运行的关键。GMP（2010）对药品生产质量有更高的要求。美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年颁布了《工艺验证工业指南：一般原则和实践》，和旧版的指南相比较而言，這次修订更加注重的是质量管理体系以及风险管理在工艺验证中的使用。在医药领域不断使用风险管理的基础之上，我国GMP（2010）也首次提出了药品生产过程的验证范围以及确认程度需要在开展风险评估工作的基础之上来予以确认。

1.工艺参数验证特点

验证是确定工艺参数的理论基础，然而，验证并不是简单的确认以及复核，需要深入研究参数的稳定性以及可靠性，也就是在具体落实实验工作的过程中，应该了解三个参数验证的限度，其中包含操作限度、参数不合格产品限度以及参数验证限度等。而且，还需要掌握参数设置带来的产品不合格的边界，只有这样才能够一次明确指出参数的验证限度。在此过程中需要注意，在对参数的范围加以确定的过程中，必须落实验证工作，而不只是开展对应的确认实验。

2.工艺验证组成

2.1开发期验证

首先，在接收到 “试验工厂报告（RPP）”的时候，就表明已经开始了实验工厂的验证过程。RPP主要是药物研发部门负责撰写的，其中不仅包含了推荐应用的处方说明，同时还包含制造说明，从一定程度上而言，ERP所给出的细节还包含了生产工艺历史，数据分析、物理分析以及某些有限的稳定性数据等。为了能够最大限度完成合格的相关标准的制定工作，需要运用大规模的并且重现性的生产合格方法，在实施扩量工作的过程中，还需要落实涉及到的相对较多的以及必须的生产试验。由此可见，这些生产试验不仅保留验证，同时还保留改动，实施所有验证所用的方法以及批量生产过程中使用的方法是一致的。一旦制定了最终的制造工艺规程，就能够落实验证工作。通常情况下，会有一批产品需要根据中试的规模落实验证作业，在此基础之上提出FDA预检查项目，让对方来评估这方面的数据，该项工作的实施也是申报批准新药的前奏。

2.2关于预验证

预验证也就是在产品正式投入生产之前开展的一系列的质量活动，预验证来源于无菌工艺的验证，需要严格运用预期的标准验证作为对应的工艺。在此过程中，需要将经典的科学方法作为开展验证工作的基础，同时要提前完成数据的采集工作。在落实预验证工作的过程中，需要在数据的共有批准以及数据的收集之前建立起一系列的标准，直到完成所有的数据收集工作并且将其编制在报告中。在实施灭菌加工的验证作业的时候，预期验证是一种值得使用的方法，并且在产品验证或者工艺验证过程中应用比较广泛。

2.3运行期验证

对某一项工艺在生产运行的过程中予以验证，也能够从实际运行的过程中获取该项工艺的数据，这样一来也就表明该项工艺在一定程度上满足了预期的活动要求。对这种验证，一些低容量药品、罕见药品以及临床使用领域都广泛应用了这种验证。验证工作需要完成三个批次，从表面上而言，同步验证工作和之前的验证比较相似，不同之处是同步验证所选择的间隔时间比较长，而且是单独放行的。直至在一定程度上三个批次都使用同一种加工工艺，才能确定这一工艺有效，即使这些工艺是分开几年或者几个月生产的，因验证批次未能对数据及时给予支持，在每一次落实验收工作的过程中，也存在着一定的局限性，从而会使FDA对该方法并不满意。

3.基于风险分析的工艺验证

3.1小试及中试阶段的工艺验证

工艺设计阶段，在完成关键工艺参数以及工艺设计阶段的初步确定工作之后，需要进入到工艺生产小试阶段。在此阶段，需要确定验证工作的前提，也就是GMP实施的四大要素，即硬件、人员、工作现场需要完成的验证以及软件。在实施生产工艺验证工作之前，需要确定相关检测方法以及生产设计。同时，还需要确定验证的取样方法以及批次。另外，还需要校准实验室的仪表以及设备。最后，要保障执行活动的相关工作人员都能够接受SOP培训，并且还应该熟练掌握开展验证工作中的各项操作技巧。在落实小试以及中试工作的过程中，需要对生产过程，特别是关键的参数以及工艺步骤实施动态监测，对验证过程的波动范围以及参数进行记录。在进行完工艺验证之后，应该对验证结果加以分析，同时还应该分析容易引发风险的工艺参数以及工艺步骤，从而提出对应的风险控制措施，对工艺参数的范围予以调整，进一步对工艺进行确认并且优化。

3.2商业化生产工艺验证

和商业化的生产阶段相比，小试以及中试阶段的生产规模相对较小，将其过渡至商业化的大的生产阶段仍然存在着不确定性，因此，企业在日常落实商业化生产工作的过程中，同步验证工作是不可或缺的。通过开展工艺设计阶段以及小试、中试阶段的风险分析以及验证工作，能够基本上确定工艺。在实施商业化的生产工作的过程中，还需要建立持续发展的风险管理体系，从而收集分析产品的关键工艺参数以及关键属性，以此来有效确保生产工艺能够最大限度满足预期的质量要求。

4.风险回顾，持续改进生产工艺

就药品生产工作而言，工艺验证是一项持续管理以及动态性的过程，贯穿在整个药品的生命周期中。风险回顾工作也能够对整个风险管理工作的科学性、有效性以及适用性予以评价，以此来对落实风险管理的各种风险控制效果加以判断，并且确定最终风险管理效果是否能够和预定目标一致。企业需要建立工艺验证风险回顾审查机制，并且定期对产品工艺的关键步骤以及参数指标加以分析，总结偏差趋势以及特点，建立降低风险的改进计划。在发生了工艺变更现象的时候，需要再次开展风险的评价工作。

结语

总而言之，在生产企业中风险回顾是一项关键的工作，并且也是企业需要持续开展的风险防范以及控制活动。风险回顾在工艺验证过程中主要对企业分析过去一段时间中关键工艺步骤以及工艺参数的总体趋势，并且找到存在于生产工艺中的薄弱环节。因此，要想确保企业的有效性、安全性以及质量可控性，就需要定期落实风险回顾性工作，不断找出风险环节存在的问题，持续改进生产工艺，从而达到提升产品质量的目的。

参考文献：

[1]邱恩诞.A公司药品CMO技术转移中进度管理和风险管理[D].华东理工大学，2015.

[2]奥星集团徐禾丰马义岭刘继峰.验证要求将提高观念转变应同步[N].中国医药报，2014-02-27（007）.