EGFR及VEGFR抑制剂联合调强放疗治疗局部晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌的临床研究分析

陈玉茹　和劲光　李花妮　陈子彤

【摘要】 目的 觀察表皮生长因子受体（EGFR）及血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂联合调强放疗治疗局部晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的临床价值。方法 60例局部晚期EGFR突变阳性NSCLC患者， 采用随机数字表法分为A组、B组和C组， 每组20例。A组患者给予单纯调强放疗， B组患者给予EGFR抑制剂联合调强放疗， C组患者给予EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂联合调强放疗。对比三组患者治疗前后肿瘤体积、癌胚抗原（CEA）水平、卡氏功能状态（KPS）评分及临床疗效、毒副反应、消化道反应、放射性肺炎发生情况。结果 治疗前， 三组肿瘤体积、CEA水平对比差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， C组患者肿瘤体积小于A组、B组， CEA水平低于A组、B组， 差异有统计学意义（P<0.05）。C组治疗总有效率为85.0%， 高于A组的45.0%、B组的55.0%， 差异有统计学意义（P<0.05）。A组、B组、C组患者毒副反应发生率分别为20.0%、25.0%、20.0%， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。C组患者消化道反应发生率为10.0%， 低于A组的25.0%、B组的25.0%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前， 三组患者KPS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 三组患者KPS评分均高于本组治疗前， 且C组高于A组、B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。C组患者放射性肺炎发生率为20.0%， 低于A组的30.0%、B组的40.0%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。结论 针对局部晚期EGFR突变阳性NSCLC患者行EGFR、VEGFR抑制剂联合调强放疗治疗， 对于促进病灶缓解、改善患者生活质量作用显著， 且不增加不良反应， 值得临床借鉴。

【关键词】 表皮生长因子受体;血管内皮生长因子受体抑制剂;调强放疗;表皮生长因子受体突变阳性;非小细胞肺癌

【Abstract】 Objective   To observe the clinical value of epidermal growth factor receptor （EGFR） and vascular endothelial growth factor receptor inhibitors （VEGFR） inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy in the treatment of locally advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods   A total of 60 patients with locally advanced EGFR mutation positive NSCLC were divided into group A， group B and group C by random number table method， with 20 cases in each group. Group A received intensity-modulated radiotherapy， group B received EGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy， and group C received EGFR and VEGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy. The tumor volume， carcinoembryonic antigen （CEA） level and Karnofsky performance status （KPS） score before and after treatment， clinical efficacy， occurrence of toxic and side effects， gastrointestinal reactions and radiation pneumonia were compared among three groups. Results   Before treatment， there was no statistically significant difference in tumor volume， CEA level among three groups （P>0.05）. After treatment， the tumor volume of group C was smaller than that of group A and B， and the CEA level of group C was lower than that of group A and B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of treatment in group C was higher than 45.0% in group A and 55.0% in group B， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of toxic and side effects were 20.0%， 25.0% and 20.0% respectively in group A， group B and group C， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions was 10.0% in group C， which was lower than 25.0% in group A， and 25.0% in group B， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in KPS score among the three groups （P>0.05）. After treatment， the KPS score in the three groups was higher than those before treatment， and the group C was higher than group A and group B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of radiation pneumonia was 20.0% in group C， which was lower than 30.0% in group A and 40.0% in group B， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion   For patients with locally advanced EGFR mutation positive NSCLC， EGFR and VEGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy can promote the remission of focus， improve the quality of life of patients significantly without increase of adverse reactions. It is worthy of clinical reference.

【Key words】 Epidermal growth factor receptor; Vascular endothelial growth factor receptor inhibitors; Intensity-modulated radiotherapy; Epidermal growth factor receptor mutation positive; Non-small cell lung cancer

近年來， 靶向药物治疗NSCLC成为临床研究热点， 为晚期NSCLC的治疗指明了新的方向， 吉非替尼、厄洛替尼、盐酸埃克替尼等成为治疗NSCLC的常用药物， 使EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的客观缓解率、无进展生存时间和总生存时间都有了显著提高[1， 2]。单独抑制某一条通路， 在肿瘤治疗前期有较好的效果， 但经过一段时间治疗效果会逐步降低， 肿瘤产生耐药， 如何优化EGFR敏感突变的NSCLC的治疗策略是当前研究的热点[3]。此次研究收集60例患者， 均为2017年4月～2019年6月本院收治的局部晚期EGFR突变阳性NSCLC患者， 引入EGFR及VEGFR抑制剂联合调强放疗治疗模式， 现对研究结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2017年4月～2019年6月菏泽市立医院肿瘤科收治入院的60例局部晚期EGFR突变阳性NSCLC患者为研究对象， 采用随机数字表法分为A组、B组和C组， 每组20例。A组：男女比例11∶9， 平均年龄（52.17±2.14）岁;B组：男女比例10∶10， 平均年龄（52.09±2.28）岁;C组：男女比例12∶8， 平均年龄（51.98±2.35）岁。三组患者性别、年龄等一般资料比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。本研究经菏泽市立医院伦理委员会审批通过。

1. 2 纳入及排除标准

1. 2. 1 纳入标准 ①均经病理学及影像学检查确诊， 符合EGFR突变阳性NSCLC诊断标准[3];②KPS评分≥70分 ;③预计生存时间≥3个月， 同时排除近1个月内有化疗病史;④不可接受手术治疗或者患者拒绝手术治疗;⑤所有患者均有可测量及评价的病灶。

1. 2. 2 排除标准 ①合并放疗禁忌证或无法耐受放疗;②伴有重度贫血及严重感染;③白细胞、血小板水平严重低于正常范围;④合并肝、肾、心等重要脏器疾病;⑤精神障碍者; ⑥临床资料不完整;⑦合并其他恶性肿瘤者;⑧有严重出血倾向者;⑨有胃肠道疾病和高血压危相、严重动脉血栓事件[4]。

1. 3 方法

1. 3. 1 A组 给予患者单纯调强放疗。采用适形调强放射治疗（IMRT）技术， 选取 6 mV X 直线加速器， 肿瘤靶区（GTV） 为影像学上可见的肿瘤及转移淋巴结体积， 临床靶区（CTV）为GTV 范围外扩8 mm， 计划靶区（PTV）则根据摆位误差、呼吸运动等在CTV 的基础上外扩3 mm， 放疗DT 1.8～2.0 Gy/次， 1 次/d， 照射5 次/周， 总剂量为DT 60～66 Gy。

1. 3. 2 B组 给予患者EGFR抑制剂联合调强放疗。在A组的基础上， 患者在放疗的第1天给予口服盐酸埃克替尼（ 商品名： 凯美纳， 贝达药业股份有限公司， 国药准字H20110061）， 125 mg /次， 3次/d， 持续使用。

1. 3. 3 C组 给予患者EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂联合调强放疗。在B组基础上， 患者加用贝伐珠单抗（商品名：安维汀， 德国 Roche Diagnostics GmbH， 国药准字S20170036）， 采用7.5 mg/m2静脉滴注， 1次/d， 每3周为1个周期。患者治疗期间定期复查， 治疗1个月复查胸部 CT 平扫+增强等影像学检查， 以此来进行评价疗效， 以后每 1～2 个月复查相关肿瘤影像学检查。

1. 4 观察指标及疗效判定标准 对比三组患者治疗前后肿瘤体积、CEA水平、KPS评分及临床疗效、毒副反应、消化道反应、放射性肺炎发生情况。①观察三组患者治疗前后肿瘤体积变化， 检测肿瘤标记物CEA水平。②参照国际抗癌联盟实体瘤标准评估临床疗效， 随访患者毒副反应发生情况及生活质量。疗效判定标准：完全缓解：经过治疗患者肿瘤病灶完全消失， 体征恢复正常;部分缓解：治疗后肿瘤病灶缩小>75%， 临床症状明显改善， 体征基本正常;疾病稳定：治疗后肿瘤病灶缩小50%～75%， 症状轻微缓解;疾病进展：治疗后肿瘤病灶未缩小甚至增加或出现新病灶， 症状加重[5]。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。③KPS评分分值为0～100分， 分值越高， 患者生活质量越好[6]。④消化道反应分级标准：Ⅰ度：患者食欲下降但能进食， 呕吐3～4次/d， 大便增加;Ⅱ度：患者不能进食， 24 h呕吐>6次， 大便增加7～8次;Ⅲ度：伴随严重恶心、呕吐， 腹泻次数24 h>10次。⑤放射性肺炎分级标准：Ⅰ度：轻度干咳或劳累性呼吸困难;Ⅱ度：持续性咳嗽， 需要麻醉性镇咳剂， 轻微活动即出现呼吸困难， 但休息时无呼吸困难;Ⅲ度：严重咳嗽， 麻醉性镇咳剂无缓解， 休息时有呼吸困难， 出现急性肺炎的临床表现或放射影像学改变， 需间断吸氧或激素治疗。

1. 5 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 三组患者治疗前后肿瘤体积、CEA水平对比 治疗前， 三组肿瘤体积、CEA水平对比差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， C组患者肿瘤体积小于A组、B组， CEA水平低于A组、B组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 三组患者临床疗效对比 C组治疗总有效率为85.0%， 高于A组的45.0%、B组的55.0%， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 三组患者毒副反应发生情况对比 A组、B组、C组患者毒副反应发生率分别为20.0%、25.0%、20.0%， 对比差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2. 4 三组患者消化道反应发生情况对比 C组患者消化道反应发生率为10.0%， 低于A组的25.0%、B组的25.0%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2. 5 三组患者治疗前后KPS评分对比 治疗前， A组、B组、C组患者KPS评分分别为（42.52±4.27）、（44.18±5.25）、（46.01±4.24）分， 治疗后分别为（56.38±4.23）、（61.32±3.15）、（77.38±4.26）分。治疗前， 三组患者KPS评分对比差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 三组患者KPS评分均高于本组治疗前， 且C组高于A组、B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2. 6 三组患者放射性肺炎发生情况对比 C组患者放射性肺炎发生率为20.0%， 低于A组的30.0%、B组的40.0%， 但差異无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

肺癌是临床常见的恶性肿瘤疾病， 具有较高的发病率与死亡率， 临床研究表明， 全球每年约150万人被确诊为肺癌， 其中80%以上为NSCLC。NSCLC患者中， 约有30%～40%发生EGFR突变[7]。传统临床针对NSCLC多采用铂类为基础的化疗治疗， 有效率仅为30%左右， 患者中位生存期普遍较低。近年来， EGFR靶向治疗联合放疗被应用的临床中， 因其良好的治愈效果， 且不良反应率较低， 显著改善患者生存质量， 受到人们越来越多的关注， 在临床中广泛应用， 但单药应用容易产生耐药。在放疗基础上目前联合治疗策略受到了极大的关注， 因为联合用药可能抑制多种肿瘤生长所依赖的信号通路而提高疗效， 降低对靶向药物的抵抗。肿瘤生长过程中， EGFR信号通路会处于激活状态， 而VEGFR也会持续表达， 然而EGFR信号通路的抑制使VEGFR表达增高， 此时联合抑制VEGFR就可以有效抑制络氨酸激酶活性， 进而阻断EGFR信号通路， 使EGFR突变患者获益[8-11]。联合用药势必会在增加疗效的同时， 尽可能的降低单一药物加量所产生的剂量限制性毒性。本次研究结果显示：治疗后， C组患者肿瘤体积小于A组、B组， CEA水平低于A组、B组， 差异有统计学意义（P<0.05）。C组治疗总有效率为85.0%， 高于A组的45.0%、B组的55.0%， 差异有统计学意义（P<0.05）。

A组、B组、C组患者毒副反应发生率分别为20.0%、25.0%、20.0%， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。C组患者消化道反应发生率为10.0%， 低于A组的25.0%、B组的25.0%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗前， 三组患者KPS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 三组患者KPS评分均高于本组治疗前， 且C组高于A组、B组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。C组患者放射性肺炎发生率为20.0%， 低于A组的30.0%、B组的40.0%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。C组患者治疗后肿瘤体积明显缩小， CEA水平降低， 总有效率较高， 而毒副作用与A组、B组相比未增加， 在生活质量改善方面， C组患者改善更为显著， 体现了该治疗方式的优越性。

综上所述， EGFR及VEGFR抑制剂联合调强放疗治疗局部晚期EGFR突变阳性NSCLC， 有利于患者症状缓解， 降低肿瘤标志物水平， 提升患者生活质量， 且安全可行， 患者对毒副作用耐受， 可在临床进行推广。

参考文献

[1] 贾敬好， 王静， 王巍， 等. 三维适形放疗联合EGFR TKIs治疗局部晚期非小细胞肺癌效果观察. 河北医科大学学报， 2017， 38（3）：282-286.

[2] 柳菁菁， 李双， 李慧， 等. EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单药一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者疗效的Meta分析. 肿瘤， 2018， 38（4）：362-370.

[3] 纪春东， 于秀芹， 赖永新. 盐酸埃克替尼治疗EGFR突变状态明确的晚期非小细胞肺癌的临床观察. 河北医学， 2017， 21（1）：104-105.

[4] 张莹， 王哲， 杨向红. 辽宁沈阳地区非小细胞肺癌EGFR基因突变分析. 现代肿瘤医学， 2018， 24（1）：105-106.

[5] 朱永东， 解华， 舒桂君， 等. 埃克替尼对表皮生长因子受体突变型晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察. 实用癌症杂志， 2017， 15（32）：1977.

[6] 彭敏， 翁一鸣， 谌亮， 等. EGFR-TKI联合化疗对比单用EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌疗效与安全性Meta分析. 中国肿瘤， 2018， 24（11）：272-273.

[7] 饶明月， 文庆莲， 林盛， 等. EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌交替使用EGFR-TKI及放化疗的回顾性研究. 肿瘤预防与治疗， 2019， 32（1）：38-45.

[8] 张崇国， 王继荣， 李娟， 等. 非小细胞肺癌EGFR突变状态不明患者化疗和靶向治疗的生存分析. 中国医药导报， 2018， 15（21）：219-220.

[9] 陈闽江， 徐燕， 赵静， 等. 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂一线治疗突变阳性晚期非小细胞肺癌的临床疗效预测因素分析. 中国肺癌杂志， 2019， 22（2）：49-54.

[10] 姜海英， 朱梅， 李艳芳， 等. 表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂一线治疗不同表皮生长因子受体突变阳性晚期非小细胞肺癌疗效关系. 中华临床医师杂志（电子版）， 2016， 40（14）：2190-2192.

[11] 许贤， 陈立学， 许佑君. 治疗非小细胞肺癌的EGFR抑制剂及其联合用药的研究进展. 中南药学， 2018， 16（11）：86-96.

[收稿日期：2019-11-13]