拉米夫定和恩替卡韦治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的效果及对IL-10、IFN-γ的影响*

刘贵章 夏琴 冯霞 李声方 许静 赵登蕴 田庆杰

【摘要】 目的：对比分析拉米夫定和恩替卡韦治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）的效果及对白细胞介素-10（IL-10）、干扰素-γ（IFN-γ）的影响。方法：选取2015年2月-2018年6月来本院诊治的60例乙型肝炎相关ACLF患者。根据用药不同将患者分为拉米夫定组和恩替卡韦组，各30例。拉夫米定组给予拉米夫定治疗，恩替卡韦组给予恩替卡韦治疗。比较兩组的总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活动度（PTA）、IL-10、IFN-γ、HBV DNA转阴率，并比较预后终末期肝病模型（MELD）评分。结果：与治疗前比较，两组治疗后的TBIL、ALT、IL-10、IFN-γ和MELD评分均降低，差异均有统计学意义（P<0.05）;与治疗前比较，两组治疗后的ALB、PTA均升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，恩替卡韦组的IL-10、IFN-γ及MELD评分均低于拉米夫定组，PTA、HBV DNA转阴率均高于拉米夫定组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，恩替卡韦组的TBIL、ALT均低于拉米夫定组，ALB高于拉米夫定组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：恩替卡韦相对于拉米夫定在乙型肝炎相关ACLF的治疗中具有更好的效果。

【关键词】 拉米夫定 恩替卡韦 HBV 慢加急性肝衰竭 IL-10 IFN-γ

Effects of Lamivudine and Entecavir on HBV Related Acute on Chronic Liver Failure and the Effects on IL-10 and IFN-γ/LIU Guizhang， XIA Qin， FENG Xia， LI Shengfang， XU Jing， ZHAO Dengyun， TIAN Qingjie. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： 0-013

[Abstract] Objective： To compare and analyze the effect of Lamivudine and Entecavir in the treatment of HBV related acute on chronic liver failure （ACLF） and the effect on interleukin-10 （IL-10） and IFN-γ. Method： From February 2015 to June 2018， 60 patients with chronic HBV related ACLF were diagnosed and treated in our hospital. The patients were divided into the Lamivudine group and the Entecavir group， 30 cases in each group， depending on the medication. Lamivudine was given in the Lavmidine group and Entecavir was given in the Entecavir group. Total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， albumin （ALB）， prothrombin activity （PTA）， IL-10， IFN-γ， HBV DNA negative rate， and the prognostic end-stage liver disease model （MELD） score were compared between the two groups. Result： Compared to before treatment， the TBIL， ALT， IL-10， IFN-γ and MELD scores of the two groups after treatment were all decreased， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared to before treatment， ALB and PTA increased after treatment in both groups， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the IL-10， IFN-γ and MELD score in the Entecavir group were lower than those in the Lamivudine group， while the PTA and HBV DNA negative conversion rate were higher than those in the Lamivudine group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the TBIL and ALT of Entecavir group were lower than those of Lamivudine group， and the ALB was higher than that of Lamivudine group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： Entecavir is more effective in the treatment of chronic and acute HBV related ACLF than Lavmidine.

[Key words] Lamivudine Entecavir HBV ACLF IL-10 IFN-γ

First-authors address： Dongguan Donghua Hospital， Dongguan 523110， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.003

乙型肝炎病毒（HBV）是导致机体感染乙型肝炎（简称乙肝）的病原体，属嗜肝DNA病毒科[1]。慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是指在各种急性损伤因素的作用下，肝功能相对稳定的慢性肝病患者快速出现恶化的肝衰竭综合征[2-4]。目前在我国，导致患者肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒，占全部的80%～85%。因此，在临床对于肝衰竭患者的治疗优先从抗病毒治疗入手。本研究选取了目前临床应用较多的拉米夫定和恩替卡韦，通过对来本院诊治的患者进行预后分析，探讨其对白介素-10（IL-10）、干扰素-γ（IFN-γ）等指标的影响，以期为临床的用药选择，提供一些帮助。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年2月-2018年6月于本院被诊治为乙型肝炎且伴随ACLF的患者60例，男34例，女26例。（1）纳入标准：在慢性乙型肝炎的基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿，诊断依据为：①伴或不伴肝性脑病;②血生化检测，总胆红素（TBIL）≥171 μmol/L，白蛋白（ALB）明顯降低;③凝血酶原活动度（PTA）≤40%并排除其他原因者;④可有失代偿性腹水;⑤极度乏力，有明显消化道出血等症状。（2）排除标准：①存在自身免疫性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、脂肪肝和其他非HBV病毒感染的肝脏疾病;②在收治前15 d内发生过细菌感染;③患有心、肺、肾、脑等组织疾病、免疫功能存在缺陷或异常;④在收治前1年内接受了免疫调节制剂或抗病毒治疗（无核苷酸用药史）;⑤患有弥漫性血管内凝血。本研究经本院伦理委员会论证，患者均签署《知情同意》。根据用药不同将患者分为分成拉米夫定组和恩替卡韦组，各30例。

1.2 方法

1.2.1 拉米夫定组 拉米夫定片[贺普丁，生产厂家：葛兰素史克制药（苏州）有限公司，批准文号：国药准字H20030581，规格：0.1 g/片]，口服，0.1 g/次，1次/d，持续治疗12周。

1.2.2 恩替卡韦组 恩替卡韦片（博路定，生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：0.5 mg/片），口服，0.5 mg/次，1次/d，持续治疗12周。

1.3 主要仪器及试剂 Synergy HT多功能酶联免疫检测仪：人白细胞介素-10（IL-10）酶联免疫试剂盒（上海研域）;人干扰素-γ（IFN-γ）酶联免疫试剂盒（上海研域）;罗氏COBS501全自动生化分析仪（美国伯腾）;S100梯度PCR仪器（美国伯乐）;Qiagen 51106血液DNA提取试剂盒（广州达安基因）。

1.4 指标检测

1.4.1 细胞因子指标检测 两组患者于治疗前后清晨空腹抽取4 mL静脉血液，4 ℃，3 500 r/min离心10 min后，移取上层血清，按照IL-10、IFN-γ酶联免疫试剂盒的说明书进行操作，检测计算相应指标的含量[5]。

1.4.2 血生化指标检测 两组患者于治疗前后清晨空腹抽取4 mL静脉血液，采用全自动血生化分析仪，检测ALB、谷丙转氨酶（ALT）、TBIL、凝血酶原时间（PT）、肌酐（Cr）[6]。根据PT推算出国际标准化比值（INR）及PTA：INR=正常人PT/患者PT;PTA（%）=（正常人凝血酶原时间-8.7）/（患者PT-8.7）×100%。备注：正常人PT取13 s，PTA的正常范围为75%～100%。

1.4.3 HBV DNA转阴率及终末期肝病模型（MELD）评分 MELD评分是目前最有效的终末期肝病模型之一，结合HBV DNA转阴率可以较为准确的评价肝衰竭患者的预后情况。采用S100梯度PCR仪器按照DNA提取试剂盒操作说明对HBV DNA进行定量测量，若HBV DNA<2×103则为转阴，统计患者转阴率[7-8]。根据INR、TBIL、Cr推算出MELD评分，MELD=3.8ln[TBIL（mg/dL）]+11.2ln（INR）+9.6[Cr（mg/dL）]+6.4。

1.5 统计学处理 本研究中应用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 拉米夫定组30例，男18例，女12例，年龄25～70岁，平均（52.85±8.04）岁;恩替卡韦组30例，男16例，女14例，年龄28～68岁，平均（51.26±9.77）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后的细胞因子及MELD评分变化情况比较 治疗前，两组的IL-10、IFN-γ比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的IL-10和IFN-γ均显著低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），且恩替卡韦组IL-10、IFN-γ均显著低于拉米夫定组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组的MELD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组的MELD评分均显著低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），且恩替卡韦组MELD评分显著低于拉米夫定组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后血生化指标变化情况比较 与治疗前比较，两组治疗后的TBIL与ALT均显著下降，ALB显著上升，差异均有统计学意义（P<0.05）;且恩替卡韦组治疗后的TBIL与ALT均显著低于拉米夫定组，ALB显著高于拉米夫定组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后PTA及HBV DNA转阴率情况比较 治疗后，两组PTA均较治疗前显著上升，差异均有统计学意义（P<0.05）;且治疗后恩替卡韦组PTA显著高于拉米夫定组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。恩替卡韦组的HBV DNA转阴率为96.67%（29/30），显著高于拉米夫定组的73.33%（22/30），差异有统计学意义（字2=6.405，P<0.05）。

3 讨论

当肝脏受到多种因素（如病毒、酒精、药物等）引起严重损害时，会造成肝细胞大量坏死，导致肝脏的代谢解毒、生物转化、免疫和防御等功能发生严重障碍或失代偿，进一步出现以凝血机制障碍和黄疸、腹水、肝性脑病等为主要表现的一组临床症候群，称之为肝衰竭[9-10]。PTA是作为重型肝炎

预后效果判定的敏感指标，与肝损伤的程度成反比的关系[11]。结合血生化肝功指标TBIL、ALT、ALB，本研究发现：无论是拉米夫定还是恩替卡韦，均能有效地提高患者的ALB、PTA，同时显著降低患者体内的TBIL、ALT，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组组间对比，恩替卡韦组患者体内的TBIL、ALT下降程度以及ALB、PTA的提高程度均更优于拉米夫定组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

乙肝病毒本身并不破坏肝细胞，但机体抗病毒时的免疫反应在清除HBV的同时，可使肝细胞受损[12]。辅助性T细胞（Th）分为Th1和Th2两个亚型，可分泌产生细胞因子，如果Th1型细胞占优势，将会分泌大量的IFN-γ、TNF等細胞因子，促进细胞免疫，进而清除细胞内的病毒，较大概率发生急性或自限性感染;如果Th2型细胞占优势，将会分泌大量的IL-10、IL-4等细胞因子，抑制Th1型细胞因子的免疫作用，介导体液免疫，减缓肝细胞损伤，但会导致发生持续的感染。故Th1和Th2之间的平衡失调可导致乙型肝炎向慢性化发展[13-14]。本研究结果显示，两组患者治疗后的IL-10和IFN-γ均显著低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.01）;与拉米夫定组相比，恩替卡韦组IL-10和IFN-γ下降更明显，差异均有统计学意义（P<0.05）。

拉米夫定为第二代核苷酸类抗病毒药，可以有效抑制HBV的DNA复制，减少病毒的扩增，降低肝脏组织的损伤，改善肝脏内部的组织结构[15-17]。恩替卡韦为脱氧鸟苷衍生物，通过抑制靶点细胞或组织当中的HBV DNA聚合酶和逆转录酶，抑制HBV DNA正链的合成，降低病毒的复制，减缓肝脏损伤[18-20]。本研究检测患者的HBV DNA转阴率并结合MELD评分发现，恩替卡韦的HBV DNA转阴率要高于拉米夫定组，其预后的MELD评分情况低于拉米夫定组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，拉米夫定和恩替卡韦均可提高HBV相关ACLF患者的ALB、PTA水平，抑制患者HBV DNA的复制，提高其转阴率;并显著降低患者体内的IL-10、IFN-γ、TBIL、ALT含量，减缓患者的肝损伤。但恩替卡韦相应指标均优于拉米夫定，具有较好的预后，能够更好地改善患者的生存状态。

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（收稿日期：2019-08-16） （本文编辑：张爽）

*基金项目：东莞市社会科技一般发展项目（201950715046916）

①广东省东莞东华医院 广东 东莞 523110

通信作者：刘贵章