右美托咪定对体外循环冠状动脉旁路移植术病人炎性反应和急性肾损伤的影响

张从利，任 丽，梅 玫，刘 娣，施 超，李晓红

心脏手术相关急性肾损伤(cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI)是心脏术后常见而严重的并发症，发生率高达30%，是导致病人发展为慢性肾病及院内死亡的独立危险因素，其中1%～3%的病人需要进行肾脏替代治疗。右美托咪定(DEX)是高度选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有抗交感神经兴奋、抗炎、镇静及镇痛等作用，对心、肝、脑、肺、肾等脏器也具有保护作用。研究[1-2]表明，DEX能够降低CSA-AKI发生率。但是DEX能否改善体外循环(CPB)冠状动脉(冠脉)旁路移植术病人炎性反应和急性肾损伤鲜见报道，本研究将对这一问题进行研究，以期为临床提供理论依据及支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018-2019年蚌埠医学院第一附属医院心脏外科择期行CPB冠脉旁路移植术病人60例，所有病人ASA(美国麻醉医师协会)分级Ⅱ～Ⅲ级，心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅲ级，年龄48～74岁，体质量45～90 kg。所有病人入院检查肝肾功能无异常，近一周内未应用肾上腺皮质激素或非甾体抗炎药，不伴有心衰、肝肾功能不全等合并症。本研究通过医院伦理委员会批准，并与病人家属签署知情同意书。采用随机数字法将病人随机分为右美托咪定组(D组)和对照组(C组)，每组30例。2组病人年龄、性别、体质量、ASA分级、心功能分级、心脏自动复跳情况、CPB时间及主动脉阻断时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)，具有可比性。

1.2 麻醉管理 60例病人均采用静脉-吸入复合全身麻醉。病人入室后常规行心电图、无创血压、脉搏氧饱和度和脑电双频指数(BIS)等监测，建立外周静脉通路，局麻下桡动脉穿刺置管，并监测连续有创动脉压。麻醉诱导：依次静脉给予咪达唑仑0.06 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼2 μg/kg、顺阿曲库铵0.3 mg/kg。气管插管后行机械通气，吸入氧浓度75%～100%，氧流量1.0～1.5 L/min，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率10～12次/分，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2) 35～45 mmHg。右颈内静脉穿刺置管，用于中心静脉压监测、采血及给药。术中维持：间断吸入七氟醚，静脉泵注丙泊酚和瑞芬太尼，间断静脉注射舒芬太尼和顺阿曲库铵，调整麻醉药物用量，维持BIS值40～60。D组麻醉诱导后经10 min静脉泵注DEX 1 μg/kg，随后以0.4 μg·kg-1·h-1的泵注速度持续静脉泵注至术毕；C组以同样方法静脉泵注等容量0.9%氯化钠溶液。术中静脉泵注多巴胺、硝酸甘油等血管活性药物，维持循环稳定。

表1 2组病人一般资料的比较

*示χ2值；#示t′值

1.3 观察指标 分别于麻醉诱导前(T0)、CPB结束(T1)、术毕(T2)、术后6 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)、72 h(T6)时采集颈内静脉血样并留取尿液样本，检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(CysC)水平，估算各时间点肾小球滤过率(eGFR)，并检测尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、肾损伤分子-1(KIM-1)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平。其中估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)根据改良的简化MDRD公式计算[3]。

1.4 统计学方法 采用t(或t′)检验。

2 结果

2.1 2组手术时间比较 D组手术时间为(398.82±25.31)min，长于C组的(377.65±22.46)min(t=3.43，P<0.05)。

2.2 2组病人各时间点血清CRP、TNF-α及IL-6水平的比较 与T0时比较，2组T1～T6时TNF-α、IL-6、CRP水平升高(P<0.01)；与C组比较，D组T2～T6时CRP水平较低，T1～T6时TNF-α、IL-6水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 2组病人各时间点血清CRP、TNF-α及IL-6水平的比较

与T0组比较**P<0.01；△示t′值

2.3 2组病人各时间点血清SCr、BUN、CysC水平及eGFR的比较 与T0时比较，2组T1～T6时SCr及CysC水平差异无统计学意义(P>0.05)，BUN水平升高，eGFR值降低，差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)；与C组比较，D组T5～T6时BUN水平较低，T4～T6时eGFR值较高，差异有统计学意义(P<0.01)(见表3)。

2.4 2组病人各时间点尿液肾功能指标的比较 与T0时比较，2组T1～T6时NGAL、KIM-1、β2-MG水平升高，差异有统计学意义(P<0.05～P<0.01)；与C组比较，D组T2～T6时NGAL、KIM-1水平较低，T3～T4、T6时β2-MG水平较低，差异有统计学意义(P<0.01)(见表4)。

3 讨论

CPB CSA-AKI可出现在术中及术后的各个环节，引起AKI发生的因素也是多方面的，比如CPB人工材料的使用、缺血再灌注损伤、肾脏血流灌注不足及血管活性药物的应用等。目前，除了预防措施外，还没有有效的治疗AKI的方法。因此，如何降低CPB过程中的炎性反应水平、预防AKI发生及有效保护肾脏功能成为近年来研究重点。

CPB冠脉旁路移植术中，DEX通过抑制肾素释放、增加水钠分泌等作用增加肾小球滤过率[4]。刘海渊等[5]认为DEX能预防小儿心脏术中AKI的发生。国内外研究提示DEX能够通过抑制病人围术期TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子释放，降低炎性因子的表达进而减轻CPB引发的肾脏损伤[6-8]。本研究中，D组病人T1～T6时血TNF-α、IL-6水平明显低于C组；T3～T6时血CRP水平明显低于C组。以上结果提示DEX能够降低CPB冠脉旁路移植术病人炎性反应水平，对急性肾损伤具有一定的保护作用，其机制可能与DEX能够降低TNF-α、IL-6、CRP等炎性因子释放有关。

本研究结果显示，各个时间点CysC组内和组间比较差异均无统计学意义，可能因为CysC是评价肾小球滤过率的一个指标，主要反映肾小球功能情况，而CPB冠脉旁路移植术引起的肾损伤主要以肾小管的损伤为主。血清Cr和BUN是肾损伤传统而经典的检测指标，但在CPB心脏手术中，SCr和BUN水平升高往往滞后于肾损伤数天。本研究中，BUN水平术后2 d开始升高，而各时间点中SCr检测结果都在正常范围，可能因为心脏手术引起的SCr水平升高时间不在本试验选择的时间范围内。

心脏手术SCr和BUN于肾损伤后数天后开始升高，难以及时准确地发现并早期诊断AKI。NGAL是一种小分子量分泌性脂蛋白的一种，最初发现于激活的中性粒细胞中。最新研究[9]表明，NGAL是诊断急性肾损伤的最有效生物学标志之一，在缺血肾脏发生的极早期(2 h)即可在血、尿中检测到NGAL明显升高。对缺血-再灌注模型小鼠注射重组NGAL，可减少氮质血症，减轻肾脏损伤。人体研究也发现心脏术后病人在急性肾脏病发生的2 h内，血、尿NGAL显著升高[10]。据此，诸多研究者[4,9-10]推测NGAL可作为心脏术后急性肾脏病的早期标志物。KIM-1是一种跨膜蛋白，在正常肾组织不表达，肾损伤后其表达明显增加。本研究发现，D组CPB下冠脉旁路移植病人在T2～T6时尿NGAL和KIM-1水平均显著低于C组。说明DEX对CPB下冠脉旁路移植术病人围手术期肾功能具有一定保护作用。这可能与DEX抗交感神经兴奋，降低血管外周阻力，增加肾脏血流因素有关。

表3 2组病人各时间点血清SCr、BUN、CysC水平及eGFR的比较

与T0组比较*P<0.05，**P<0.01；△示t′值

表4 2组病人各时间点尿液NGAL、KIM-1及β2-MG水平的比较

续表4

分组nT0T1T2T3T4T5T6β2-MG/(mg/L) D组300.13±0.080.25±0.08**2.25±0.89**61.71±5.24**126.46±10.32**109.38±5.45**71.66±3.30** C组300.15±0.070.26±0.09**2.32±1.02**81.32±6.36**138.32±12.25**112.35±6.25**92.54±7.57** t—1.030.450.2813.034.061.9613.85△ P—>0.05>0.05>0.05<0.01<0.01>0.05<0.01

与T0组比较*P<0.05，**P<0.01；△示t′值

β2-MG是一种内源性低分子量血清蛋白质，由淋巴细胞和其他大多数的有核细胞分泌。β2-MG极易通过肾小球滤过膜，当肾小管损伤重吸收功能减弱时，即从尿液排出，β2-MG和GFR之间存在着显著的相关性，可作为早期肾损伤的一项重要检测指标。本研究中，术后6 h β2-MG显著升高表明肾小管损伤严重，D组损伤轻于C组，结果支持DEX能减轻CPB冠脉旁路移植术引起的急性肾损伤结论。

综上所述，DEX能够降低CPB冠脉旁路移植术引起的炎性反应程度，对CSA-AKI有一定保护作用。