难治性癫痫的中医用药规律研究

尹莲君,薛道金,黄涛,孟锦园1,,罗媛

(1.广州中医药大学第二临床医学院,广东 广州 510405； 2.广州中医药大学第二附属医院, 广东 广州 510370； 3.成县人民医院,陕西 陇南 742500)

癫痫是一种以脑神经元异常放电为主要特点的慢性脑部疾病，临床表现为运动、感觉、自主神经、意识及精神等障碍[1]。据WHO估计，全球大约有5千万癫痫患者，且呈持续上升趋势。癫痫患者的死亡危险性是一般人群的2～3倍，癫痫发作带给个人、家庭和社会严重的负面影响。目前西医主要以抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)以及手术治疗为主，大部分的癫痫患者经过规范治疗可得到有效控制，但有许多癫痫患者尽管经过规范、足量的AEDs、手术病灶切除等在内的所有抗癫痫方案治疗后仍反复发作，最终发展为难治性癫痫(intractable epilepsy，IE)。反复的癫痫发作加大了患者的死亡率，严重降低患者生活质量，增加家庭及社会负担[2]，对IE的治疗已成为神经内科医师研究的难点及热点。

癫痫症状的频繁发作、多种抗癫痫药物的长期联合使用、AEDs耐药性的产生，均给患者带来巨大痛苦。因此，进一步挖掘、梳理新的治疗方法至关重要。中医药治疗癫痫历史悠久，疗效确切，有众多有效方剂传用至今，但资料繁杂，缺乏系统总结以及核心药物提炼。笔者采用数据挖掘技术，对《中华医典》中难治性癫痫的中药处方进行整理，运用数据挖掘方法提炼核心药物，发掘潜在新方，旨在为传承历代医家治疗该病经验提供更为客观的数据依据，为临床治疗该病提供新的治疗思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源

本研究以《中华医典》(第五版)为数据来源，以“癫痫”“痫”“羊痫风”“羊癫疯”“癫疾”等为检索关键词，检索出与“癫痫”相关的参考文献共计583条，在此文献上基础上进行筛选。

1.2 纳入标准

现代临床对于难治癫痫的定义为频繁的癫痫发作，3～4次/月；应用AEDs正规治疗且药物的血药浓度达有效范围，2年仍不能控制发作，且无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者[3]。中医学多以症状定义，归属于“痫病”范畴，医案录入时选择反复多次癫痫发作之病案，临床症状描述符合《中医内科学》[4]中“痫病”论述。方剂主治作用明确用于治疗癫痫疾病者，或主治症状与癫痫症状无异者的方剂;所录入方剂均内服方剂，药物组成详细，疗效确切。

1.3 排除标准

(1)排除外用方剂及少数民族医药相关文献，如蒙医、藏医、壮医等。(2)药物组成不详，方名与“痫证”相关但主症与癫痫不相符合者。(3)相同方剂只录最早出处，医案中多次复诊的病案，选疗效最佳处方录入。

1.4 方剂核对及录入

根据上述选择标准，筛选出符合标准的方剂181首，将所得方剂通过中医传承辅助系统(V2.5)(中国中医科学院中药研究所提供)临床采集版面录入，数据录入由双人双机独立执行，并由双人共同负责数据审核，保证数据的准确性。中药名校准参考《中国药典》(2015版)，确保方剂分析准确，例如：“辰砂”“丹砂”统一为“朱砂”;“法夏”“制半夏”统一为“半夏”;方剂中未注明炮制方法的药物，如甘草、石膏则按生者计，以避免药物频次降低而影响药物之间的关联性。

1.5 观察指标

通过“中医传承辅助系统(V2.5)”中“统计报表”及“数据分析系统”功能，对录入数据进行药物的四气五味、归经、频次、组合关联、熵聚类等分析。

2 分析结果

2.1 药物性味及归经

通过平台“统计报表”系统，统计药物四气五味及药物归经，结果显示药物性味多以寒温并用、辛甘并举，药物归经多归于心、脾、肺、肝经。见表1。

表1 药物性味及归经Table 1 Medicinal flavors and meridian tropism

2.2 药物频次分析

在统计报表系统中，选择方剂统计，在 “中医疾病”栏中输入“痫证”，调取所有的痫证方剂，对用药频次进行统计，频次≥20的如表2。

表2 药物频次Table 2 Frequency of medication

2.3 组方规律分析

基于关联规则的组方规律分析，运用软件中“数据分析”功能，设定合适的支持度及置信度，由于置信度及支持度过高时出现结果很少，故本研究设置支持度为15，置信度为0.75，经过运算，得出相应结果，并进行网络可视化展示。将出现组方规律中频率≥20的列表(表3)，关联规则展示见表4，网络化展示见图1。

表3 药物组合模式(支持度15，置信度0.75)
Table3Drug combination mode (support 15,confidence 0.75)

药物模式 出现频率半夏, 胆南星26人参, 远志24远志, 石菖蒲23半夏, 人参22人参, 茯神22人参, 石菖蒲20人参, 甘草20人参, 白术20远志, 茯神20石菖蒲, 茯神20

2.4 基于无监督的熵聚类新方分析

基于无监督的熵层次聚类算法演变出潜在新方，在“新方分析”板块中，设定合适的相关度及惩戒度(相关度为7，惩罚度为2)，在此核心组合的基础上，通过无监督的熵层次聚类算法，演变提取新方组合。见表5。

表4 药物关联型分析(支持度15，置信度0.75))
Table4Drug-related analysis (support 15,confidence 0.75)

序号规则置信度1细辛 -> 人参 0.8752胆南星, 附子 -> 半夏 0.8235294123川芎 -> 人参0.81254半夏, 白术 -> 人参0.7777777785白术 -> 人参0.7692307696半夏, 附子 -> 胆南星0.7368421057天麻 -> 胆南星0.714285714

胆南星附子半夏白术人参茯神石菖蒲甘草远志

图1药物之间关联网络化展示

Figure1Networked display of drug association

表5 核心组合及新方演变Table 5 Core combination and new development

3 讨论

难治性癫痫属于中医“痫证”“癫疾”范畴，较普通癫痫而言，具有发作频率高、药物难以控制等特点，故在治法、遣方用药上略有不同。难治性癫痫病情迁延，病势反复，症候多以本虚为主，常表现为肝肾、心脾多脏亏虚[5]，治疗上多补虚为主，辅以化痰熄风定痫。普通癫痫症候则多以标实为主，以痰、火、风、瘀为之标，治法上多以涤痰开窍，泻热平肝为主。

药物归经分析：药物归经前3位的分别为心经、脾经、肺经，中医理论认为“心主神明”，《灵枢·邪客》云“心者，五脏六腑之大主，精神之舍也”，张介宾《类经·藏象类》曰“神藏于心,而凡情志之属,惟心所统,是为吾身之全神也”。癫痫发病之际，多猝然昏扑，不省人事，在用药方面多选用开窍醒神之品，而开窍药大多都归属于心经及脾经，亦可相互印证[6]。“痰”是痫证最主要的病理产物，元·朱震亨《丹溪心法·痫》则认为癫痫发病“无非痰痫壅塞，迷闭孔窍”，从而引发此病，而归属肺经之品都有理气化痰之功。

药物频次分析：药物使用频次前10位分别为人参(60)、半夏(57)、胆南星(44)、远志(44)、朱砂(43)、茯神(43)、甘草(40)、石菖蒲(38)、龙齿(36)、茯苓(33)。功效分类主要为补虚药、化痰开窍药、平肝熄风药，这与痫病气血虚弱、顽痰闭阻的核心病机相符[7]。药对频次居前的为半夏-胆南星(26次)，人参-远志(24次)，远志-石菖蒲(23次)。在药物关联方面进行分析，细辛≥人参(置信度0.875)、胆南星，附子≥半夏(置信度0.823)，川芎≥人参(置信度0.812),半夏、白术≥人参(置信度0.778)，从以上药物分布可看出，难治性癫痫的治疗，多责之本虚、痰浊及肝风。

从虚辨治：痫证之虚，既有先天禀赋之因，又与后天病势缠绵、气血耗散相关。所谓“病从胎气而得之”，责之胎儿在母体时，因母体虚弱，精伤肾亏，或过度劳累或突受惊恐而致胎气受损，先天禀赋不足发为本病，后天因素则多因患病之后，治疗不当，反复发作，久病脏腑俱虚，而成顽疾。所谓“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”，二者相互影响，由虚而病、因病致虚是造成反复发作、经久难愈的原因。名老中医程为平[8]教授提出髓海空虚，脑神失用而致痫，提出痫证要注重益精填髓，养血益脑，更提出“补虚断痫”的理论。故而，从虚论治，乃是治病求本之法，是痫之重症的突破口，本研究总结历代难治性癫痫用药规律，在药物频次统计中，出现频次最高者为人参，亦有远志、甘草、当归等补养之药。人参有大补元气，安神益智之功效。随着临床药理学的深入发展越来越多研究证实人参单药及复方制剂对治疗癫痫确有疗效，Suleymanova等[9]给癫痫持续状态(SE)终止后30min的患者注射人参苷提取物，以头颅磁共振成像(MRI)为评价工具，发现人参苷提取物对SE患者海马具有保护作用。而甘草、远志也经药理实验证实，对癫痫大鼠海马有保护作用[10-11]，且能延缓肌阵挛发作频率，改善认知功能。

从痰辨治：痰浊致痫是癫痫发作的重要病因，也是痫证的病理产物，古代更有无痰不作痫之说，《活幼口议》云：“善治惊痫者,化其痰,和其气”。在发作期，痰浊上浮，气机逆乱，蒙闭清窍，故运用化痰开窍、熄风止痉乃是癫痫治疗之大法，临证治疗时，在化痰定痫大法上，再根据病情而随证加减。

从肝风辨治：癫痫发作时，气机逆乱，多表现为肢体抽动，角弓反张，颈项强直等，此类症状皆属于肝风内动之象。《素问·至真要大论》中有云:“诸风掉眩,皆属于肝”“诸暴强直,皆属于风”，历代医家在癫痫的治疗上多喜用平肝熄风之品，且尤其注重调畅肝气以及顾护脾胃。从笔者数据挖掘的结果来看，难治性癫痫的用药非常重视虫类药、矿物类药的使用，并同时配伍使用健脾养胃之品，一方面可制约毒性，一方面也体现了“见肝之病，知肝传脾”之理，以调畅脾气从而达到平肝熄风之功效。

痫症之为病，心脑神机受损为本，伏邪引动、脏腑功能失调为标。治疗上以补虚泄实为总则，强调辨证论治，根据数据挖掘的药物频次、药对组合、方剂关联等规律，总结出难治性癫痫的中医治疗应以补虚为主，化痰开窍、平肝熄风为辅，所谓“正足邪自去，邪去正自安”亦是此理。难治性癫痫反复发作、病势缠绵的特殊性，故治疗上特别强调固护正气，扶正以祛邪，久病、怪病多由痰作祟，“痰”既是致病之邪，也是病理产物，故古人治痫多用半夏、南星等化痰之品。癫痫发作，多见肢体抽动，角弓反张之症，辅以平肝熄风之药，既符合病症结合之特点，也体现治病求本的思想。

新方分析：本文通过关联分析及复杂系统熵聚类方法，对难治性癫痫的核心药物进行分析，得出12条新方组合。形成的新方配伍，总体上也符合补虚化痰、平肝熄风的治疗规律，但又各自有所侧重，也提示在临床使用时，应随证分治，不可拘泥。新方为理论计算推导所得，并未临床应用验证，故实际应用中还需要进一步评判及研究。

通过上述数据分析可知，难治性癫痫的中医治法主要为补虚化痰、平肝熄风为主，配伍以人参-半夏(补虚-化痰)组合为中心。临证使用时，可根据高频药物的功效分类选择加减组合。中医传承辅助平台(V2.5)在方剂数据挖掘中的科学性及实用性已得到普遍共识，值得推广，有学者[12]通过该平台对癫痫中医治疗进行数据挖掘，其结果显示“邪毒致痫”是痫证的主要致病因素，强调祛邪解毒治疗癫痫，与本文补虚治痫有所不同，这种差异考虑为痫证之病程及严重程度不同相关，故而在治疗上有攻实与扶正之侧重。