参芪地黄汤化裁方对III 期糖尿病肾病尿蛋白及临床进展的影响

吕翠岩，贾晓蕾，郑 爽，李 倩，刘铜华*

（1.首都医科大学附属北京中医医院肾内科，北京 100010；2.北京中医药大学附属第三医院，北京 100029；3.北京中医药大学，北京 100029）

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最重要的合并症之一，是我国主要的慢性肾脏病病种，目前已经成为我国透析的第一原因，致残、致死率很高，危害极其巨大。糖尿病肾病的发生发展非常隐匿，到出现明显症状的时候逆转已非常困难，因此对糖尿病肾病的早期发现、早期治疗非常关键。但是目前对于糖尿病肾病的发病机理仍尚未明确，亦无特效药物，临床多采用降糖药物、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂等作为常规药物，无法阻止早期糖尿病肾病的恶化。近年来，各医家纷纷投入到中医药治疗糖尿病性慢性肾脏病研究中，临床试验验证了其有效性，并积累了大量的临床经验。本研究回顾性分析III 期糖尿病肾病患者在西医常规治疗的基础上加入参芪地黄汤化裁方的治疗效果，希望为临床提供理论指导和临床依据，具体结果如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年3 月—2019 年6月在首都医科大学附属北京中医医院肾内科、北京中医药大学第三附属医院门诊及病房就诊的2 型糖尿病患者，其中中医辨证类型属于气阴亏虚、脉络瘀阻型的III 期糖尿病肾病患者73 例，根据当时的用药情况分组，分为治疗组38 例，对照组35 例。对照组及治疗组患者性别、年龄、2 型糖尿病病程及体质量指数（BMI）比较无统计学意义（P＞0.05），说明基线具有可比性。具体见表1。

表1 治疗组及对照组一般资料比较

1.2 纳入标准 1）符合III期糖尿病肾病诊断标准[1-2]；2）中医证候分型符合气阴两虚，血瘀脉络者[3]；3）肾小球滤过率（eGFR）＞80 mL/（min .1.73 m2）；4）空腹血糖≤7.8 mmol/L，餐后2 h 血糖≤11.1 mmol/L，HbA1c%≤9%；5）血压＜140/90 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa；6）患者病例资料均完善者。

1.3 排除标准 1）肝功能[谷丙转氨酶（ALT）≥50 U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥40 U/L]和（或者）肾功能[血肌酐（男性Scr）＞104 μmol/L 或女性Scr ＞84 μmol/L]患者；2）过敏体质及对参芪地黄汤化裁方中任何成分敏患者等；3）近期发生过糖尿病急性并发症以及泌尿系感染；4）近期参加其他临床试验者或者正在服用与本试验相关的中成药。

2 方法

2.1 治疗方法 1）2 组均给予糖尿病肾病基础治疗包括糖尿病肾病饮食及合理的运动等非药物治疗基础上，口服降糖药和（或）皮下注射胰岛素等控制血糖同时口服ACEI 或ARB 类降压药控制血压、他汀类调脂及苯溴马隆降血尿酸等基础治疗；治疗组加用参芪地黄汤化裁方，每日1 剂，加水浓煎，每日2 次，2 组均连续治疗12 个月。2）参芪地黄汤化裁方具体方药组成如下：党参20 g，生黄芪20 g，生地黄15 g，山药30 g，山茱萸12 g，丹参20 g，覆盆子30 g，鬼箭羽15 g，芡实15 g，桂枝10 g，酒大黄3 g，川芎15 g。随症加减如下：乏力倦怠明显加生黄芪30 g，党参30 g；心烦心悸明显加酸枣仁15 g，柏子仁20～30 g，生龙骨30 g，生牡蛎30 g；便秘明显加酒大黄6～12 g；瘀斑明显加三七粉6 g（冲服）；眩晕明显加天麻20 g，石决明20 g。

2.2 观察指标 1）主要指标观察：分别测定治疗前后2 组尿白蛋白与肌酐比（UACR）、24 h 尿蛋白定量（UTP）。根据《中药新药临床研究指导原则》[4]中的疗效评价标准制定。对中医证候总积分以及中医证候单项症状积分(症状包括倦怠乏力、腰膝酸软、眼睑浮肿及尿浊)，采取症状积分法，按无、轻微、中度、严重分别计 0，2，4，6 分。与治疗前后分别记录2 组中医证候积分（包括倦怠乏力、腰膝酸软、眼睑浮肿、尿浊）。2） MogensenIV 期病例数 ：依据IV 期[1]期糖尿病肾病诊断标准即：临床蛋白尿期，UACR30～300 mg/g 和（或）UTP ＞0.5 g/24 h，统计治疗12 月时治疗前后2 组的Mogensen IV 期的病例数。3）次要指标观察：治疗前后2 组血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、肾功能[血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）]、血脂[总胆固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、同型半胱氨酸（HCY）、超氧化物岐化酶（SOD）变化情况。

2.3 临床疗效评定标准 依据中华中医药学会肾病分会制定的《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[3]，《中药新药临床研究指导原则》[4]以及《糖尿病及其并发症中西医诊治学》[5]中糖尿病肾病的疗效判定标准。1）显效：临床症状基本消失，UACR ＜30 mg/g 或下降＞50%，FPG、HbA1c 等改善程度＞30%；2）有效：临床症状基本改善，UACR、FPG、HbA1c等改善，但未达到显效标准。3）无效：临床症状无变化或加重，UACR、FPG、HbA1c 等无变化甚至升高。有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

2.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组内治疗前后比较，若满足正态分布采用t检验，若不满足正态分布采用秩和检验；计数资料以百分数表示。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 2 组临床疗效比较 治疗后，治疗组有效率（86.8%）高于对照组（65.7%）（P＜0.05），差异具有统计学意义。具体见表2。

表2 2 组临床疗效比较 例

3.2 中医证候积分比较 对照组患者治疗后较治疗前除了倦怠乏力、中医证候总积分有统计学意义外（P＜0.01），其余尿浊、眼睑浮肿及腰膝酸软均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组患者治疗后尿浊、眼睑浮肿、腰膝酸软、倦怠乏力、中医证候总积分明显优于治疗前，且组间比较，差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05）。具体见表3。

表3 2 组治疗前后中医证候积分比较 分

3.3 血压、血糖及血脂比较 对照组患者治疗后较治疗前除SBP 无统计学意义外（P＞0.05）；DBP、FPG、2 hPBG、HbA1c%、CHO 及TG 均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）；治疗组患者治疗后较治疗 前SBP、DBP、FPG、2 hPBG、HbA1c%、CHO、TG 均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）；组间比较除DBP、FPG 及CHO 无统计学意义外（P＞0.05），SBP、2 hPBG、HbA1c%及TG均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。具体见表4。

3.4 BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD比较 对照组及治疗组患者BUN、Scr 治疗前后及组间比较无统计学意义（P＞0.05）；对照组及治疗组患者UA 水平治疗后较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01），但组间差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗后UACR 及UTP 较治疗前不降低，反而升高，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后UACR 及UTP 较治疗前降低，且组间比较，差异有统计学意义（P＜0.01 或P＜0.05）；对照组治疗后与治疗前比较HCY 水平变化无统计学意义（P＞0.05），而SOD 含量治疗后较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗组治疗后较治疗前HCY 水平降低。SOD 升高，且组间比较差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。具体见表5。

表4 治疗组及对照组血压、血糖、HbA1c 及血脂指标比较（）

表4 治疗组及对照组血压、血糖、HbA1c 及血脂指标比较（）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05，## P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

表5 2 组患者BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD 比较（）

表5 2 组患者BUN、Scr、UA、UACR、UTP、HCY 及SOD 比较（）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05，## P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

3.5 12 个月后进入Mogensen Ⅳ期病例数 治疗前所有病例均为MogensenIII 期患者。12 个月后治疗组有2例（5.26%）进入MogensenⅣ期，对照组有8例（22.85%）进入Mogensen Ⅳ期，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示参芪地黄汤化裁方可延缓III 期糖尿病肾病病情进展。具体见表6。

表6 治疗12 月后2 组进入Mogensen Ⅳ期病例数比较

4 讨论

最新流行病数据表明，2017 年在世界范围内，糖尿病患病人数高达到4.25 亿，并且预计2045 年其患病人数将激增为6.29 亿[6]，其中，目前我国的糖尿病肾病患病人数是位居世界第一[7-9]，并且糖尿病肾病已经是终末期肾病（ESRD）的第一位病因[10]，并且相对于其他类型的慢性肾小球疾病，糖尿病肾病进展为ESRD 的速度快，平均为14 倍，且透析后生存期较其他类型的慢性肾小球疾病明显缩短。

现代医学对糖尿病肾病的治疗主要包括饮食、适当运动、控制血糖、血脂、血压及对症治疗，但迄今为止，尚无任何有效方法和手段阻断糖尿病肾病的发生及发展。近年来大最临床研宄表明，中医药在干预糖尿病肾病尤其早期糖尿病肾病进展方面，具有独特优势。

对于早期糖尿病肾病的病因病机的认识，众多医家多推崇“本虚标实”，本虚为气阴两虚为主，标实多为血瘀、痰湿、浊毒阻滞肾之脉络。如国医大师吕仁和教授[13]认为糖尿病本身为阴虚内热，热灼气阴，导致气阴两虚，久病入络，肾之络脉形成“微型癥瘕”，肾体受损，肾失所用，导致糖尿病肾病的发生。仝小林教授[14]认为早期糖尿病肾病的病机责之气阴两虚，继而肝肾阴虚，肾络瘀滞，导致精微渗泄。时振声教授[15]认为糖尿病肾病初期可分为肝肾阴虚、脾肾气虚及气阴两虚三类型，其中以气阴两虚类型居多，并可兼加湿热、瘀血、气滞等。南征教授[16]认为糖尿病肾病的基本病机是本虚标实，本虚为气血阴阳、五脏亏虚，标实多为血瘀、痰凝、湿阻、水停、浊毒内生等。

本研究根据糖尿病肾病早期气阴两虚的病机特点，在对照组治疗的基础上加参芪地黄汤化裁方，为期12 个月，观察III 期糖尿病肾病患者的临床变化情况。根据数据可知，治疗组38 例及对照组35 例患者的血压、血糖、糖化血红蛋白、血脂都较治疗前显著降低，并且在降低DBP 方面，治疗组的疗效优于对照组。糖化血红蛋白检测应用于2 型糖尿病肾病效果较佳，可有效检出疾病，预测病情发展[17]，治疗组对于降低糖化血红蛋白的水平优于对照组。本研究值得注意的是对于尿蛋白的检测，治疗组明显的降低尿白蛋白/肌酐比率及24 h 尿蛋白水平，但对照组不降反升高，这与其他临床研究报告似乎不符[18]，但仔细对照可看出，一般研究多为3～4 周的治疗为观察周期，而本研究的观察周期为1 年，此外，治疗前后，治疗组MogensenIII 期患者转化为Mogensen Ⅳ期的病例少于对照组，可见中药治疗早期糖尿病肾病具有持久的稳定性，可延缓III 期糖尿病肾病的病情进展，而常规西药治疗则不能有效阻止糖尿病肾病的恶化。

近年来研究发现，同型半胱氨酸与糖尿病肾病血管病变关系密切，对反映肾小球滤过率的变化具有重要的临床价值[19]，研究表明，高同型半胱氨酸血症与微量白蛋白尿的发生相关，即同型半胱氨酸浓度越高则微量白蛋白尿发生的危险性越大[20]。本研究中，中药治疗组对于降低同型半胱氨酸水平，亦有显著的疗效，优于对照组。超氧化物歧化酶属于抗氧化酶，用于反映机体对氧自由基的清除能力，通过降低体内超氧阴离子自由基量，减轻细胞组织损伤水平，维持内环境稳态，它的水平与异常氧化应激水平呈明显正相关[21]，研究表明，参芪地黄汤化裁方可显著升高患者血中的超氧化物歧化酶水平，增强机体的抗氧化能力，降低肾脏的损伤程度。

综上所述，本研究经过为期12 个月的临床观察，证明在常规治疗基础上，加用参芪地黄汤化裁方，可有效控制糖尿病肾病病情发展，提高患者的生活质量，值得临床借鉴及推广。