中国多中心主观认知下降纵向研究——SILCODE方案

王晓妮 赵 忠 韩 璎

人口老龄化使痴呆发生率在我国乃至全球范围内快速增长，其中阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是引起痴呆最常见的病因之一。截至2016年，全球195个国家患有AD及其他痴呆的人数已达4000万[1]。预计到2050年，中国仅AD痴呆患者将从600万增长至2800万，带来极大的社会和家庭负担[2]。而目前即使是针对AD痴呆前期即轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)阶段治疗的药物研发结果也基本都是阴性的，因此越来越多的研究者把目光放在更早期的阶段——AD临床前期[3]。AD的病理生理过程包括淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)和tau蛋白在大脑中的沉积，以及相继产生的神经变性，均可在症状出现前几十年发生[4]。这一长达几十年的漫长临床前期进展过程给我们提供了宝贵的、以延迟或阻止临床痴呆发生为目标的AD超早期干预时间窗。

主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)指患者感到自我认知水平较前下降，但客观神经心理学检查未达到MCI或痴呆，近来被认为是AD临床前期的指征[5]。这类人群通常会主动寻求医学帮助，干预相对容易且费用较少。但SCD具有异质性，多种原因如正常老化、精神疾病、其他神经疾病、药物滥用等均可能引起SCD，并且研究发现多种因素如受教育程度、性别、载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因型等可影响SCD人群中Aβ沉积的阳性率[6]。因此明确SCD对AD临床前期的诊断价值，并寻找可精确定位、定量这一人群中AD临床前期诊断的因素，对AD超早期诊断和治疗至关重要。

体液检查、神经影像和分子影像等技术的发展，为研究SCD提供了方法。淀粉样蛋白正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography, Amyloid-PET)可以在活体内观察到脑内Aβ沉积，已被纳入AD诊断和研究标准[4]。tau-PET可活体观察tau蛋白的沉积，其二代示踪剂可高选择性的结合tau蛋白磷酸化以后形成的双螺旋丝(paired helical filaments, PHF)，从而为研究提供了可靠的方法。随着3.0T磁共振机器的广泛应用，神经影像包括结构磁共振、弥散张量成像和静息态功能磁共振在AD的研究和诊断中发挥着越来越重要的作用，其分析手段的发展更是为深入全面的进行AD脑机制的研究提供了方法。

韩璎教授于2017年成立了国家老年疾病临床医学研究中心(首都医科大学宣武医院)-中国AD临床前期联盟，目前已有180家医院、高校和科研院所加盟[7]。通过与德国合作，借鉴德国DELCODE(DZNE longitudinal cognitive impairment and dementia study)研究在国内发起了SILCODE研究(sino longitudinal study on cognitive decline)——国内首个多中心SCD纵向研究队列(clinicaltrail注册号：NCT03370744)，研究流程图见图1[8，9]。本队列的研究目的为明确SCD对AD临床前期的诊断价值和对认知下降的预测价值，并建立针对SCD人群的早期诊断和转化预测模型，笔者希望这一队列的建立能有助于生物学标志物模型验证及AD临床前期研究标准等一系列流程在国内传播实施。

图1 SILCODE研究流程图Aβ-PET.淀粉样蛋白正电子发射型计算机断层显像；FDG-PET.葡糖糖代谢正电子发射型计算机断层显像；fMRI.功能磁共振

一、SCD临床评估

1.SCD的临床特征：隐匿起病，逐渐进展。若符合SCD-plus诊断框架，可增加其AD临床前期的可能性[5]。此外，既往研究认知下降主诉是否持续、主诉严重程度及SCD病例来源(社区vs医院)等特征均可能影响SCD人群未来发生AD的风险[10～12]。

2.SCD神经心理学检查：神经心理学检查包括多个认知域(记忆、语言、执行和计划功能、注意力等)的主诉检查、总体认知评价、不同认知域检查、神经精神症状评估及日常生活能力评估。总体认知评价推荐使用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)，对于低教育老年人可采用基础版MoCA。认知域评估需至少包括记忆、语言和执行功能，可使用听觉词语学习测验评估记忆，动物词语流畅性和波士顿命名评估语言，形状连线测验评估执行功能。焦虑抑郁评估采用汉密尔顿焦虑抑郁量表或老年抑郁量表进行量化评价。精神症状评估采用神经精神量表。同时，研究中还可加入睡眠评估等检查。

二、SCD实验室检查

1.常规实验室检查：AD临床前期SCD患者无特异性改变，主要用于鉴别诊断及研究。包括血常规、血糖、血脂、肝脏和肾脏功能相关检查、叶酸、维生素B12、甲状腺功能相关检查、HIV和梅毒筛查等用以除外其他可以导致认知下降的疾病。研究中也可加入免疫信息如C反应蛋白、白介素等。

2.基因检测：ApoEε4等位基因是目前所知散发型AD最强的风险基因，研究发现携带ApoEε4的SCD较非携带者有更高的痴呆转化风险和Aβ沉积[13]。 ApoE基因分型将有助于发现AD临床前期SCD患者。

3.脑脊液检测：AD患者脑脊液中 T-tau和P-tau蛋白增加，Aβ42含量下降[14]。其中脑脊液 Aβ42/Aβ40比值对于AD诊断的敏感度及特异性均优于脑脊液Aβ42，脑脊液P-tau/Aβ42比值对于脑内病理性斑块的存在具有较高的敏感度与特异性。但一项多中心SCD研究发现，不同SCD队列之间脑脊液Aβ42含量和阳性率存在差异，脑脊液标志物的界值有待进一步探索[15]。

4.尿阿尔茨海默病相关神经丝蛋白(AD7c-NTP)：AD7c-NTP是神经丝蛋白中的一种，研究发现尿AD7c-NTP在AD痴呆患者中上升，并且对诊断AD痴呆具有较好的敏感度和特异性[16]。同时其与脑内淀粉样蛋白沉积之间也具有相关性[17]。但其在AD临床前期SCD人群中的变化和对AD超早期的识别能力尚未明确。

三、SCD影像学检查

1. 结构磁共振成像：临床阅片上，AD临床前期SCD患者无特异性改变，主要用于排除颅内占位、感染和脑血管病等其他中枢神经系统疾病。基于体素的研究则发现SCD患者相较于正常对照左侧内嗅皮质厚度减少[18]。进一步发现Aβ阳性的SCD人群较Aβ阴性的SCD人群内侧颞叶体积减少[19]。采集参数详见中国脑成像联盟网站(www.abimaging.org)。

2.弥散张量成像：本课题组通过构建白质网络发现SCD患者较NC全局效率和局部效率显著下降，且核心节点之间的连接强度下降[20]。但与MCI及AD痴呆患者不同，SCD患者关键节点“富人俱乐部结构”仍然保留[21]。采集参数详见中国脑成像联盟网站(www.abimaging.org)。

3.功能磁共振成像：本课题组比较了SCD患者与正常对照功能活动，发现SCD患者双侧顶下小叶、右侧枕上回、颞下回、枕下回和小脑后叶ALFF值增加，显示这些脑区功能活动增加[22]。并进一步发现结合低频振幅和分频段低频振幅可以更好地区分正常对照和SCD人群[23]。条件允许的单位也可以采用任务态功能磁共振成像，如以内嗅皮质嗅觉行为学功能为核心的特异性任务范式设计，以检测病理性蛋白导致的早期脑损伤[24]。采集参数详见中国脑成像联盟网站(www.abimaging.org)。

4.18氟标记脱氧葡萄糖-PET(18fluorodeoxyglucose-PET,18FDG-PET)：AD患者主要表现为颞顶联合区、楔前叶和扣带回后部低代谢，而在SCD人群中发现葡萄糖低代谢主要位于脑室周围[25]。

5.β淀粉样蛋白PET(beta-amyloid PET, Aβ-PET)：Aβ沉积阳性的被试对自我记忆能力更不自信，且程度与右内侧颞叶、前扣带回、右楔前叶和后扣带回Aβ沉积相关[26]。Meta分析发现SCD人群Aβ阳性率波动在12%～43%[27]。推荐考虑AD临床前期的SCD患者完成该项检查。

6.tau-PET：杏仁核、内嗅皮质、海马旁回、梭状回、顶下小叶的tau蛋白沉积可有效鉴别AD痴呆与正常对照，准确率达93%[28]。研究发现AD临床前期(Aβ沉积阳性)出现楔前叶、杏仁核、颞上沟、内嗅皮质、梭状回、顶下小叶、颞下回和颞中回tau蛋白沉积的增加。tau-PET在AD临床前期的SCD患者中的改变有待进一步研究，推荐Aβ-PET阳性的SCD患者完成该项检查。

四、SCD诊断标准

SCD诊断标准：(1)与之前正常状态比较，自我感觉持续的认知功能下降，且与急性事件无关。(2)经年龄、性别、受教育年限校正后，标准认知测试正常，未达到MCI诊断标准，MCI诊断标准参考Jak/Bondi的MCI神经心理学诊断标准[29]。SCD诊断流程图见图2。

图2 SCD诊断流程图MCI.轻度认知障碍； NC.正常对照；SCD.主观认知下降；AD.阿尔茨海默病

AD临床前期SCD诊断标准/SCD-plus诊断标准：在满足SCD诊断标准基础上，需满足以下条件：①主观感觉记忆下降而非其他认知功能下降；②发病时间<5年；③起病年龄≥60岁；④对认知减退存在担忧；⑤自我感觉记忆力较同年龄人差；⑥认知下降得到知情者的证实；⑦携带载脂蛋白Eε4等位基因(ApoEε4)；⑧有AD生物学标志物的证据。其中第4条是诊断SCD-plus的必要条件，第8条是诊断AD临床前期SCD的必要条件。

五、展 望

综上所述，随着对AD认识的逐渐加深和技术手段的发展，越来越多的研究聚焦于AD临床前SCD。但由于SCD的异质性，围绕“如何早期诊断和预测向AD进展的SCD”这一主题，仍有许多亟待解决的问题。(1)目前用于诊断的金标准主要是Aβ-PET和脑脊检查，但前者有辐射且昂贵，后者为有创检查，无法大规模普及。因此急需通过神经心理学检查、实验室检查、影像学检查，对比分析和联合应用各种生物学标志物，发展临床简便易行的超早期AD检测新方法。(2)仍需进一步明确风险基因及其他危险因素在SCD人群中的作用机制。(3)需大样本纵向研究明确SCD作为AD的临床前期指征，其生物学标志物损害特征预测正常老年人→SCD→MCI→AD 转化的规律；同时，国内外SCD之间的差异尚未明确，未来可进一步通过多中心纵向队列的跨文化比较，实现AD临床前期SCD诊疗的国际化。最后，由于我国的AD研究起步较晚，临床实践中很多神经科、老年科及精神科医生对SCD这一概念缺乏系统的认识，对AD的印象还停留在痴呆期。笔者希望通过SILCODE研究的实施，加强对SCD相关知识的普及和进一步规范诊断流程。