血清人附睾蛋白4及糖类抗原125对判断子宫内膜癌淋巴结转移的临床意义

张瑜 张静 王乐 王飞

陕西省人民医院1妇科，2神经内科（西安710068）

子宫内膜癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一［1-2］，淋巴结转移是其其中一种主要转移方式，且与其的预后密切相关［3］。子宫内膜癌患者中淋巴结转移率在10.5% ～14.9%［4-6］。手术是子宫内膜癌首要治疗方式［7］，但是在早期子宫内膜癌中，淋巴结清扫术仍然存在争议。因为系统性盆腔淋巴结清扫术不会增加患者的无病生存时间及总生存时间，反而会引起术后并发症及淋巴囊肿及淋巴水肿［8］。因而，术前评估淋巴结转移风险具有重要的临床价值。在临床工作中，主要有2 种评估方法：影像学检查及肿瘤标志物，影像学主要包括CT、核磁共振扫描检查，其中有研究报道核磁共振扫描（MRI）对判断淋巴结转移有较高的准确性，准确性可以达到88.1%［9］。国内外关于肿瘤标志物的研究主要集中在血清人附睾蛋白4（human epididymal secretion protein 4，HE4）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），但是其研究的结果存在争议，一些学者认为HE4、CA125 可以作为评估子宫内膜癌淋巴结转移的有效指标［10-11］，但是另外有研究表明HE4、CA125 与淋巴结转移没有相关性［12］。因而，本文章回顾性分析了我院收治的154 例子宫内膜癌患者，采用单因素及多因素分析，充分论证CA125 及HE4 是否与子宫内膜癌淋巴结转移相关，并进一步探索其最佳诊断值。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集2015年10月至2019年7月就诊于陕西省人民医院妇科的154 例子宫内膜癌患者，年龄28 ～82 岁，平均（55.15 ± 8.593）岁，未绝经56 例，绝经98 例；采用2009年国际妇产联科联盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）分期标准［13］。高分化64 例，中分化60 例，低分化30 例；淋巴结转移18 例，非淋巴结转移136 例；Ⅰ期112 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期25 例，Ⅳ期2 例；子宫肌层浸润＜1/2 107 例，≥1/2 47 例。

纳入标准：患者经病理检查确诊。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤患者；（2）并发全身性重度感染患者；（3）并发血液系统、内分泌系统严重病变者；（4）纳入研究前接受放化疗治疗，雌激素治疗者；（5）并发肝肾功能严重障碍者；（6）合并CA125及HE4 升高的良性疾病，如子宫内膜异位症。所有参与者对本研究知情并签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法术前抽取空腹静脉血3 mL，分离血清，HE4 及CA125 检测均采用电化学发光免疫分析法检测，试剂盒为罗氏试剂盒。正常参考范围：HE4：0 ～140 pmol/L，CA125：0 ～35 U/mL。

1.3 统计学方法采用SPSS 18.0 统计分析软件处理数据，计量资料以> 表示，因计量资料为偏态分布，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis 检验；计数资料采用χ2检验，最后采用二分类Logistic 回归分析进行多因素分析。最佳临界值根据ROC 曲线（receiver operating characteristic curve）选择，Youden 指数最大的诊断值确定。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清HE4 及CA125 与子宫内膜癌患者临床病理之间关系血清CA125 与子宫内膜癌患者的分期、肌层浸润深度程度、淋巴结转移情况密切相关（P＜0.05），与年龄、绝经状态、分化无关（P＞0.05）；HE4 与绝经状态、分化、分期、淋巴结转移、浸润深度密切相关（P＜0.05），但与年龄无关（P＞0.05），见表1。

2.2 血清HE4 及CA125 诊断子宫内膜癌淋巴结转移的价值ROC 曲线提示：HE4 诊断子宫内膜癌淋巴结转移的曲线下面积为0.892，CA125 诊断子宫内膜癌淋巴结转移的曲线下面积为0.792，其中血清HE4 诊断的最佳临界值为143.45 pmol/L，CA125 为34.975 U/mL，见图1。HE4 诊断的敏感度88.9%高于CA125 的72.2%，HE4 诊断的特异度87.5%高于CA125 的81.6%，见表2。

2.3 淋巴结转移相关因素分析单因素分析表示，淋巴结转移与分期、分化、浸润深度、CA125、HE4 密切相关（P＜0.05），见表3。多因素分析显示，分期、子宫肌层间质浸润、HE4 是子宫内膜癌患者淋巴结转移独立预测因素，而CA125、分化不是子宫内膜癌患者独立预测因素，见表4。

3 讨论

大部分子宫内膜癌患者因为阴道异常出血或绝经后阴道出血，在早期就可以被发现［14］，因而接近70%的子宫内膜癌患者在早期可以被诊断，从而他们的预后较其他妇科恶性肿瘤要好，5年总生存率可以达到80% ～85%，癌症特异性生存率达90% ～95%［2］。 但是，2 项大型随机对照研究表明淋巴结清扫不能提高早期子宫内膜癌患者总生存期及无瘤生存期［15］在本研究中，淋巴结转移占11.7%（18/154），Ⅰ期患者占72.7%（112/154），因而超过70%患者接受了没有必要的淋巴结清扫

术。另一方面，一项研究［16］表明，大约10%子宫内膜癌患者被临床诊断为早期子宫内膜癌，但是术后却被证实为存在淋巴结转移，这10%的患者可能就会得不到相应后续治疗，包括放疗及化疗，从而严重影响预后。所以，寻找一种能够术前预测淋巴结转移的方法对于治疗方案的选择至关重要。

表1 CA125 和HE4 在子宫内膜癌患者不同临床特征中的差异Tab.1 Differences of CA125 and HE4 in different clinical features of endometrial cancer patients ±s>

表1 CA125 和HE4 在子宫内膜癌患者不同临床特征中的差异Tab.1 Differences of CA125 and HE4 in different clinical features of endometrial cancer patients ±s>

注：*Mann-Whitney U 检验，#Kruskal-Wallis 检验

年龄＜60 岁≥60 岁绝经否 是分期ⅠⅡⅢⅣ分化高中低浸润深度＜1/2≥1/2淋巴结转移否 是CA125 32.7±43.8 39.7±65.8 30.6±40.2 36.6±54.6 21.7±15.5 23.4±20.1 87.2±87.3 170.2±194.5 20.8±13.7 40.3±56.8 51.6±73.0 24.5±29.6 57.0±74.1 25.8±25.2 99.0±110.8 P 值0.509*0.891*＜0.01#0.068#0.011*＜0.01*HE4 98.6±56.4 131.6±104 92.3±57.1 114.7±78.2 89.5±51.7 103.1±53.3 168.7±79.1 311.1±301.6 90.1±45.0 109.3±84.7 135.9±82.3 88.8±50.2 147.0±94.8 95.8±59.3 187.9±103.0 P 值0.083*0.009*＜0.01#0.008#＜0.01*＜0.01*

图1 CA125，HE4 诊断子宫内膜癌患者淋巴结转移ROC曲线Fig.1 ROC curve of CA125 and HE4 in diagnosis of lymph node metastasis of endometrial cancer

表2 血清HE4 及CA125 诊断子宫内膜癌淋巴结转移价值Tab.2 The value of serum HE4 and CA125 in diagnosing lymph node metastasis of endometrial cancer

表3 子宫内膜癌患者淋巴结转移单因素分析Tab.3 Univariate analysis of lymph node metastasis in patients with endometrial cancer 例

表4 子宫内膜癌患者淋巴结转移多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of lymph node metastasis in patients with endometrial cancer

术前评估淋巴结转移的方法有多种：（1）病理检查：诊刮后的子宫内膜组织可以进行病理检查，明确肿瘤组织类型及分化程度，肿瘤组织的分化程度与淋巴结转移相关，这与本研究也相一致，但是高达25%术前被诊断为高分化的子宫内膜癌及超过20%术中冰冻被诊断为高-中分化的子宫内膜癌在术后最终病理中分化程度会降低［17］，而且病理诊断的准确性受病理医生能力限制。（2）术前影像学检查，主要包括CT 检查及MRI，CT 检查对淋巴结诊断的敏感性及特异性较低；MRI 诊断能力较高，一项研究表明其敏感性可以达到86.7%，特异性达到84.4%［9］，但是其价格昂贵，其结果受阅片医生能力限制。另外有研究表明术前MRI 提示的内膜癌组织的浸润深度与淋巴结转相关，也可以作为一项预测指标［18］，但是MRI 诊断子宫内膜癌组织浸润深度的漏诊率可以达到13%，同样也受阅片医生能力限制及核磁共振仪器质量限制［19-20］。（3）术前肿瘤标志物，检测方法简单、快速，主要为CA125 及HE4，但是存在争议，需要进一步论证［10-12］。（4）前哨淋巴结活检，其对于子宫内膜癌患者淋巴结转移预测的价值是现在研究的热点，但是该类实验仍处于研究中，需要进一步探索［21-22］。

本研究中，HE4 诊断子宫内膜癌淋巴结转移的敏感性及特异性均优于CA125，HE4 的最佳临界 值 为143.45 pmol/L，CA125 为34.975 U/mL。而且HE4、分期、子宫肌层浸润深度是子宫内膜癌患者淋巴结转移独立预测因素，但是CA125 却不是。李等的研究表明，HE4 的最佳临界值为132 pmol/L，CA125为27.6 U/mL，同时，HE4、CA125、子宫肌层浸润深度、脉管浸润、腹水细胞学阳性均是子宫内膜癌患者独立预测因素［10］。这与本实验有相似之处，但是本实验中CA125不是子宫内膜癌患者独立预测因素，可能与实验病例数相对偏少相关。WANG 等［11］的研究指出，CA125 及HE4 与淋巴结转移密切相关，但是该实验没有进一步验证CA125 及HE4 是否为淋巴结转移独立预测因素，该实验使用CA125 及HE4 的中间值作为诊断的临界点，得出敏感性及特异性分别为CA125（72.2%、51.9%），HE4（82.4%、52.3%），而本实验运用ROC 曲线得出最佳诊断值，最后得出HE4 及CA125 诊断的敏感性及特异性，HE4 优于CA125.Anton 等的研究表明，CA125 是子宫内膜癌淋巴结转移的独立预测因素，临界值为：21.5 U/mL，敏感性为80.3%，特异性为60%，敏感性大于特异性［23］，但是本实验中CA125诊断的临界值为34.975 U/mL，敏感性为72.2%，特异性为81.6%，特异性大于敏感性。另外一项研究表明，HE4 与子宫内膜癌淋巴结转移没有相关性，但是淋巴结转移阳性的HE4 平均值为110.2 pmol/L，明显高于淋巴结转移阴性平均值75.4 pmol/L，P= 0.07，接近0.05，可能在扩大样本量后会有不同的结果［13］。

本研究的不足之处在于本研究为回顾性、单中心研究，纳入样本量不够大，下一步需要前瞻性、多中心、大样本量来进一步验证结果；其次，本实验结果提示，HE4 诊断子宫内膜癌淋巴结转移的能力高于CA125，但是其漏诊率达到11.1%，因而需要更多的研究探索术前诊断子宫内膜癌淋巴结转移的方法，增加敏感性及特异性，降低漏诊率及误诊率。

综上所述，HE4 及CA125 对子宫内膜癌患者均有预测价值，且HE4 优于CA125。作为一种无创的检测项目，HE4 及CA125 的检测值得在临床中推广。同时，作为人口大国的中国，医疗资源相对匮乏，HE4 及CA125 可以将患者进行分流，对于高危患者，可以将其分流至技术较高的医院，进行进一步评估及治疗；对于低危患者，因手术相对简单，可以继续在当地医院进行治疗。