河南省农村妇女宫颈癌筛查中不同筛查方法效果评价

徐晓辉，白淑娟，王志红，王帅兵，谢 忱，梁 肖，杨文杰，陈 露

(1.郑州大学第三附属医院妇产科，河南 郑州 450052；2.哈密市妇幼保健计划生育服务中心保健部，新疆 哈密 839000；3.郑州大学第二附属医院妇产科，河南 郑州 450014；4.郑州大学第三附属医院民生实事办公室，河南 郑州 450052；5.郑州大学公共卫生学院，河南 郑州 450001)

宫颈癌是我国第2大女性恶性肿瘤，2018年全球宫颈癌新发病例约57万，死亡病例约31.1万[1]。我国近20 a宫颈癌发病率和死亡率呈上升趋势[2]。中国肿瘤监测数据显示2015年我国宫颈癌新发病例 9.89万，死亡病例3.05万[3]，农村地区宫颈癌发病率高于城市[4]，西北部和中部地区宫颈癌死亡率较高[5]。WHO建议全球开展宫颈癌筛查和早诊早治，在美国、英国、瑞典等发达国家，宫颈癌发病率和死亡率在开展筛查后呈大幅下降[6]。

河南省委、省政府高度重视我省妇女健康，2018年至2019年连续将农村地区适龄妇女宫颈癌免费筛查列为省重点民生实事。我省妇女人口众多，医疗资源有限，如何让有限的资源发挥最大的效果，如何及早检出宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)及以上病变是丞待解决的重要问题。因此，需要对现有的几种宫颈癌筛查方法进行评价，筛选出适宜当地的筛查技术。本研究以2019年河南省农村适龄妇女免费宫颈癌筛查数据为基础，通过对宫颈脱落细胞巴氏涂片、液基细胞学检查(liquid based cytology，LBC)、人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)检测与巴氏涂片联合筛查这3种筛查方法检出CINⅡ级及以上病变的效果的评价，探讨适合我国中西部农村地区推广开展农村适龄妇女大规模宫颈癌筛查的有效性和可行性较高的方法。

1 材料与方法

1.1 研究对象以2019年1月至12月自愿参加河南省农村地区免费宫颈癌筛查的158个区县的共2 023 484例妇女作为研究对象。纳入标准：1)农村户籍；2)年龄35～64岁；3)2018年未接受免费宫颈癌筛查；4)签署知情同意书；5)排除妊娠；6)既往无宫颈癌病史、无子宫全切除手术史。排除标准：不符合上述任何入选条件之一者。

1.2 研究方法

1.2.1 项目点 将开展免费宫颈癌筛查的共计158个区县纳入本研究，每个区县由当地卫健委根据技术水平选取1～3个定点筛查机构，并根据辖区35～64岁妇女人数下达宫颈癌筛查任务数。

1.2.2 筛查方法及分组 89个区县采用宫颈脱落细胞巴氏涂片作为初筛方法(巴氏涂片组，筛查流程见图1)，29个区县采用LBC作为初筛方法(LBC组，筛查流程见图1)，40个经济水平较好的区县采用HPV检测与巴氏涂片联合筛查作为初筛方法(联合筛查组，筛查流程见图2)。

1.2.3 检测技术 1)细胞学检测：用特制的宫颈细胞刷(或刮板)取材，将刷取的细胞标本均匀薄涂于载玻片上或LBC保存液中。采用宫颈细胞学TBS(2014)报告系统，以未明确意义的非典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)为临界值，≥ASC-US的妇女行免费的阴道镜检查；2)HPV检测与巴氏涂片联合筛查：取材时先取子宫颈脱落细胞标本，再取HPV标本。部分地区采用价格便宜、对检测条件要求较低的Care HPV检测，部分地区采用高危型HPV分型检测。HPV 16/18型阳性行阴道镜检查；HPV其他型别阳性或HPV阳性未分型且细胞学≥ASC-US行阴道镜检查；HPV结果阴性但细胞学检查结果为以下异常行阴道镜检查：细胞学检查结果为非典型鳞状细胞不除外高度病变(atypical squamous cells， cannot rule out a high grade lesion，ASC-H)、低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)、高度鳞状上皮内病变(high-

图1 免费宫颈癌筛查服务流程图(宫颈细胞学检查：巴氏涂片、LBC)

grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)、非典型腺细胞(atypical glandular cells，AGC)、不典型宫颈管腺细胞倾向瘤变、宫颈管原位癌及腺癌；3)阴道镜检查：统一阴道镜检查技术操作规范，阴道镜检查不满意时，行宫颈管搔刮术(endocervical curettage，ECC)。如发现可疑病变，则行活检；细胞学结果为AGC、ASC-H或≥HSIL时，同时行ECC；4)组织病理检查：由指定的市级或县级医疗机构的病理科医师负责制片、阅片，阳性病理报告由高年资病理科医师复核、签发报告,诊断不一致时组织病理专家会诊，以会诊的诊断结果为准。

1.2.4 筛查个案表设计 邀请流行病学、妇科学、细胞学、组织病理学和实验室检测等领域的专家进行讨论，设计宫颈癌筛查个案表。所有个案信息均及时录入河南妇幼健康信息系统。

1.2.5 质量控制 由河南省卫健委制订统一的筛查工作方案、技术服务规范、质量控制方案等。宫颈脱落细胞学取材、染色、阅片，HPV标本取材、实验室检测，阴道镜检查及组织病理检查，均由经过省级统一培训并通过考核的定点医疗机构医师操作。信息录入人员和随访人员参加统一的省级培训。为保障筛查质量，成立了省市级技术服务指导中心，每季度到筛查机构开展现场技术指导和质量控制。省级管理机构安排专人每月对录入信息系统的个案开展质量控制，信息质量差的个案予以驳回。省级质控专家组划分责任片区，负责对筛查机构的细胞学和病理学诊断进行质量控制，筛查机构诊断为阳性的细胞学片以及随机抽取10%的阴性片由省级质控单位复核。

图2 免费宫颈癌联合筛查服务流程图(HPV检测与巴氏涂片联合筛查)

细胞学结果异常指宫颈细胞学检查结果为ASC-H、LSIL、HSIL、SCC、AGC、不典型宫颈管腺细胞倾向瘤变、宫颈管原位癌及腺癌者。

1.3 统计学处理采用SPSS 21.0进行统计学分析，计数资料比较用R×C列联表，若R×C列联表χ2检验的结果有统计学意义则进行两两比较，此时需要采用Bonferroni方法校正检验水平，原检验水准α=0.05，两两比较的检验水准应取α/k=0.05/3=0.016 7(k为比较次数)。

2 结果

2.1 3组筛查完成情况2019年1月至12月自愿参加河南省农村适龄妇女宫颈癌免费筛查的共计2 023 484例农村户籍妇女纳入本研究，其中巴氏涂片组共89个区县1 459 272例妇女接受了筛查，LBC组共29个区县326 112例妇女接受了筛查，联合筛查组共40个区县238 100例妇女接受了筛查。见表1。

2.2 3组筛查结果情况联合筛查组初筛阳性率(9.90%)高于LBC组(4.16%)，差异有统计学意义(P<0.01)。LBC组初筛阳性率(4.16%)高于巴氏涂片组(3.74%)，差异有统计学意义(P<0.01)。联合筛查组CINⅡ+检出率(0.70%)高于LBC组(0.29%)，差异有统计学意义(P<0.01)。LBC组CINⅡ+检出率(0.29%)略高于巴氏涂片组(0.25%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

3 讨论

虽然接种HPV疫苗可预防70%的宫颈癌，但是接种疫苗后仍需定期接受宫颈癌筛查，大规模的宫颈癌筛查是降低我国宫颈癌发病率和死亡率的关键策略。目前，在制定具体的宫颈癌防控计划和筛查方法时，面临很多挑战。

我国农村地区宫颈癌筛查方法主要有宫颈脱落细胞巴氏涂片法、LBC检查、HPV检测、醋酸/碘染色后肉眼观察法等。醋酸/碘染色后肉眼观察法的敏感性和特异性易受操作人员主观认识和临床经验的影响，效果不稳定，仅适用于医疗资源缺乏的低收入地区，因此我省开展的筛查未采用此方法。巴氏涂片法在过去的几十年被广泛使用，并有效降低了宫颈癌的死亡率[7]。巴氏涂片法敏感性低、假阴性率高，而LBC检查的敏感性和特异性均较高[8]，但相关的实验设备及耗材价格较高，经济水平较差的农村地区应用仍受到诸多限制。

表1 河南省农村地区不同筛查方法的宫颈癌初筛阳性率和CINⅡ+检出率的比较

注：阴道镜检查失访率(%)=(阴道镜检查应查人数-阴道镜检查实查人数)/阴道镜检查应查人数×100%；组织病理检查失访率(%)=(组织病理应查人数-组织病理实查人数)/组织病理应查人数×100%

表2 河南省农村地区不同筛查方法的宫颈癌初筛阳性率和CINⅡ+检出率两两比较结果

宫颈癌病因学的明确使宫颈癌的筛查策略悄然发生转变，HPV检测应运而生。近年来，不少国家将HPV检测与细胞学检查并列为宫颈癌筛查的重要手段，甚至有取代细胞学检查作为一线筛查手段的趋势[9]。郑博等[10]研究发现，LBC检查具有一定的漏诊和误诊率，部分LBC结果阴性病例经阴道镜检查和组织病理结果确诊为宫颈癌前病变，建议采取LBC、HPV与阴道镜检查联合筛查提高诊断敏感性。本研究中，LBC组初筛阳性率高于巴氏涂片组(P<0.001)，提示LBC初筛敏感性高于巴氏涂片。联合筛查组初筛阳性率显著高于LBC组(P<0.001)，提示HPV 筛查敏感性高于LBC检查。联合筛查组CINⅡ+检出率显著高于LBC组(P<0.001)，提示HPV 联合细胞学的方法提高了CINⅡ+病例检出的敏感性。这与张新等[11]研究结果一致：HPV检测联合宫颈细胞初筛阳性率及组织病理学诊断结果与单独LBC比较，宫颈癌前病变诊断符合率和敏感性有显著差异。本研究认为，HPV检测联合LBC检查适用于我国经济发达地区，HPV检测和传统巴氏涂片联合适用于中等发达地区。

任何筛查方案的制定都需匹配当地的经济状况和医疗资源，目前我国大部分农村地区仍以细胞学检查(包括传统巴氏涂片)作为宫颈癌筛查主要手段，但总体筛查水平不能令人满意。刘孝敏等[12]研究的结果显示，LBC检查对宫颈细胞学进行分类诊断时，将刷取的宫颈脱落细胞浸泡于细胞保存液中，经过滤使细胞随机均匀分散，并减少了血液、黏液及炎症组织的残迹，在光镜下分析具有代表性的清晰薄层细胞，与传统巴氏涂片比较，能提高宫颈异常细胞检出率；但是，细胞学检查总体敏感性低，且效果与医生取样及病理科医师阅片水平有关，对细胞病理学医师的技术要求较高。而HPV检测有利于弥补脱落细胞检测的不足，尤其适用于细胞学诊断技术不佳的地区，还有助于对宫颈癌高风险人群进行风险分层管理[13]。本研究中LBC组与巴氏涂片组CINⅡ+检出率比较差异无统计学意义(P>0.05)，究其原因，并非由于细胞学检查技术的客观缺陷，主要与国内细胞病理学医师缺乏有关。因此，培训是提高细胞学筛查质量的关键。此外，筛查过程中每个环节的质控都至关重要，本研究中，阴道镜检查失访和组织病理检查失访都是导致CINⅡ+检出率低的原因。因此，在大规模的筛查中，如何做好随访工作、降低失访率也是提高筛查质量的关键因素之一。

目前我国HPV疫苗的接种尚未大范围推广，筛查仍将是我国农村地区较长时期内预防宫颈癌的主要措施。由于经济发展不平衡，应根据各地区的实际情况，采取多元化筛查方法进行宫颈癌的筛查。HPV检测联合LBC检查适用于我国经济发达地区；HPV检测和传统巴氏涂片联合适用于中等发达地区；经济落后的农村地区仍可将细胞学巴氏涂片作为宫颈癌初筛方法之一；在细胞学筛查规范且质量有保证的情况下，全面转为HPV筛查尚需过渡。