被忽视的癌症标记物

宋少凡

几年前，当美国男孩普尔还在读医学专业大一时，他的奶奶不幸被诊断出患有胰腺癌，确诊时已经到了晚期阶段。确诊后短短一个月，普尔的奶奶就离世了。这让普尔伤心极了，但更让他难以接受的是健康状况一向良好的奶奶此前没有一点患癌症的征兆，医生也不知道为什么她的癌症没能在早期诊断出来，以及为什么治疗对她不起作用。

要检测患者体内微生物DNA，样本只需一管血液。

在大学里，普尔从教科书上找到了癌症的定义：癌症是人类基因组疾病，是为了让细胞能够要检测患者体内微生物DNA，样本只需一管血液。增殖、避免死亡和形成肿瘤而发生的一种基因突变。在2017年一项研究中科学家注意到，接受该研究的绝大多数胰腺癌患者体内都有微生物入侵的迹象，这些微生物甚至还分解了用于治疗胰腺癌的化学药物。普尔由此受到启发。认为细菌和病毒这两种微生物在癌症发展过程中的作用可能远比人们认知的更重要。

现在，普尔已经是一名医学博士。他在导师耐特教授的带领下，与跨学科研究者一起研发了一种新技术——微生物DNA诊断技术。该技術仅需分析受试者血液中的微生物（即细菌或病毒）DNA模型，就能识别出受试者是否患有癌症，以及患的是哪一种癌症。2020年3月11日，耐特团队正式发布了微生物DNA诊断技术研究报告，这可能让我们重新认识癌症和癌症诊断。耐特说：“在过去，几乎所有癌症研究都把肿瘤看作是无菌组织，从而忽略了癌症和人体内的细菌、病毒以及其他微生物之间的相互影响。而人体内微生物基因的数量远远大于人体本身的基因数量，因此体内微生物对癌症很可能也有一定影响。”

癌症相关的微生物模型

研究人员首先查看了从癌症基因图谱获得的微生物数据。癌症基因图谱是美国国家癌症研究所的一个数据库，其中包含来自千万个患者肿瘤的基因组信息，这是有史以来在人类基因测序数据中鉴定微生物DNA的最大工程。这18116个肿瘤样本来自10481名患者，他们患有33种不同的癌症，并表现出与特定癌症相关的不同微生物模型或特征。这其中有一些是可以预期的，如人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌、头颈癌的相关性，还有梭杆菌属与胃肠道癌的相关性。

研究团队还鉴定出了以前未知的微生物特征，这些特征能明显区分不同的癌症类型。例如，粪脂杆菌属细菌的存在将结肠癌与其他癌症区分开来。研究人员接着训练并测试了数百个机器学习模型，将某些微生物模型与特定癌症关联起来。机器学习模型能够仅使用来自受试者血液的微生物数据来识别患者的癌症类型。研究人员随后又从数据集中剔除晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）癌症的数据，发现仅根据受试者血液中的微生物数据，仍能在早期识别多种癌症类型。为了进一步测试结果的可靠性，研究人员对样本进行了最严格的生物去污，去除了超过90%的微生物数据，结果仍然成立。

微生物DNA检测的实际应用

为了确定这些微生物模型在现实中是否有用，耐特团队分析了59名前列腺癌患者、25名肺癌患者和16名黑色素瘤患者的血液样本。利用他们开发的微生物DNA诊断技术对每位患者进行微生物特征分析，并对每位患者进行相互比较，还与69名健康志愿者的血液样本进行比较。该团队的机器学习模型能区分大多数癌症患者和非癌症患者。例如，该模型识别肺癌患者的准确率达86%，识别非肺部疾病患者的准确率则是100%。该模型还能区分哪些受试者患有三种癌症类型中的哪一种。例如，该模型区分前列腺癌患者和肺癌患者的准确率达81%。

耐特指出，以一管血液为样本，全面剖析肿瘤DNA和患者体内的微生物DNA，是在更好地理解癌症中宿主与环境相互作用方面向前迈出的重要一步;此方法不仅能作为诊断早期癌症的手段，还使实时监测肿瘤变化成为可能，可用于长期监测;因此，这可能对癌症的早期检测和癌症患者的护理产生重大影响。

与当前癌症诊断的比较

目前大多数癌症的诊断需要手术活检或从疑似癌症部位取出样本，并由癌症分子标记物专家对样本进行分析，缺点是具有侵入性、耗时长以及费用贵。现在已经有科学家在开发“液体活检”——种只需简单的抽血就能快速诊断特定癌症的方法，即在从肿瘤上脱落的循环DNA（从肿瘤细胞脱落的DNA或肿瘤细胞凋亡后释放的DNA进入循环系统，是一种特异的肿瘤生物标记物）中检测具有癌症特异性的基因突变。这种方法在理论上已经能被用于监测已确诊的某些类型癌症的肿瘤进展，但尚未获准用于癌症诊断。目前的液体活检还不能可靠地区分正常的遗传变异和真正的早期癌症，也不能识别未知的基因改变或尚未检测到的癌症。因此，目前的液体活检有可能得出假阴性结果（即未患癌症）。

与循环肿瘤DNA相比，基于微生物DNA的癌症检测优势是，微生物在不同身体部位间呈现出的多样性。人体DNA在整个身体中基本相同，而不同部位肿瘤环境中的微生物DNA却不同。利用血液中微生物DNA的特征，或许能比当前液体活检更早检测出癌症的存在和癌症类型。

循环肿瘤DNA

肿瘤患者体内存在于细胞外的游离DNA，是由肿瘤细胞、炎性细胞等异常或正常细胞释放到血管中的游离DNA片段组成。游离DNA中，携带肿瘤特有突变的小部分DNA片段就是循环肿瘤DNA。循环肿瘤DNA作为一种潜在的肿瘤标记物，其检测具有低创性、可重复性等优点，旨在为癌症病人的早期诊断、药物疗效预测、复发转移及预后评估提供有效信息。